新生兒腦損傷1

1、新生兒獲得性腦損傷診治進展,涉縣醫(yī)院兒科 李樹魚,新生兒獲得性腦損傷,新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）早產(chǎn)兒腦損傷新生兒腦梗死新生兒膽紅素腦?。ˋBE）,新生兒缺氧缺血性腦病,HIE是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因。估計全世界每年400 萬新生兒死亡中有23%以及在死亡年齡< 5歲的兒童中有8% 與出生時的窒息有關(guān)。即使是在發(fā)達國家的轉(zhuǎn)診中心，中?重度HIE仍有53%?61%會發(fā)生死亡或?qū)е轮?重度殘疾。,,我國

2、每年活產(chǎn)嬰1800—2000萬，窒息的發(fā)生率13.6%，在窒息兒中，發(fā)生不同傷殘者為15.6% （占活產(chǎn)兒的2% ），每年約有30萬殘疾兒童出現(xiàn)，成為危害我國兒童生活質(zhì)量的重大問題。,分娩前后不同時間缺氧比例,不同時間缺氧的比例： 生前 20 %（易忽略） 分娩時 35% 分娩時和生前35% 生后10 % HIE 80%由圍產(chǎn)缺氧（宮內(nèi)窘迫、生后窒息）引起,HIE的高危因素,一出生前高危因素：

3、孕母全身性疾?。喝焉锔哐獕杭膊　⒇氀?、糖尿病、心肺腎疾病，大出血等。胎盤異常：胎盤早剝、前置胎盤、胎盤功能不良或結(jié)構(gòu)異常等。胎兒因素：宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)兒、過期產(chǎn)、先天畸形等。,HIE的高危因素,臍帶血液阻斷：如臍帶脫垂、壓迫、打結(jié)、繞頸及扭轉(zhuǎn)等。 分娩過程因素：如滯產(chǎn)、急產(chǎn)、胎位異常，手術(shù)或應(yīng)用麻醉藥等。,HIE的高危因素,二出生時窒息：宮內(nèi)窘迫的延續(xù)、各種原因的異常分娩或分娩過程中吸入大量羊水、胎糞所致。三出生后缺氧：新生兒

4、疾?。ㄌゼS吸入、肺透明膜病、呼吸暫停、重度溶血、休克、肺部感染等）,HIE病理生理 （腦血流改變）,1（慢性或部分新生兒窒息缺氧不完全缺氧）第一次血液重新分布 外周臟器 心腦血管擴張 血管收縮 缺氧持續(xù) 腦血流 第二次血液重新分布 前腦循環(huán)血管收縮 后腦循環(huán)血管擴張 （大腦半球） （丘腦、腦

5、干、小腦）,HIE病理生理 （腦血流改變）,2急性缺氧時：代償機制不發(fā)生，腦損傷可以發(fā)生在基底神經(jīng)節(jié)等代謝最旺盛的部位，大腦皮層不受影響。3腦血管自主調(diào)節(jié)功能失調(diào)：缺氧及高碳酸血癥可導(dǎo)致壓力被動性腦血流：腦血流隨全身血壓的變化而波動。血壓高時可致出血，血壓下降時可引起缺血性腦損傷。,HIE的病理生理 （腦組織代謝改變）,1原發(fā)性細胞損傷階段—原發(fā)性能量衰竭：此階段，腦血流和氧運的減少啟動了潛在有害的生化級聯(lián)反應(yīng)(GLU氧化磷酸化不

6、能進行、 GLU無氧糖酵解)-ATP 迅速耗竭、乳酸堆積、細胞膜去極化、興奮性氨基酸釋放及細胞內(nèi)Na+Ca2+、,HIE的病理生理 （腦組織代謝改變）,水、自由基、游離脂肪酸堆積，導(dǎo)致細胞毒性水腫和死亡。2窒息復(fù)蘇期間能量恢復(fù)階段—潛伏期：窒息復(fù)蘇后，腦氧合及灌注恢復(fù)，ATP及磷酸肌酸部分或全部迅速恢復(fù)，細胞毒性水腫也在30—60min后暫時消退，然而腦能量衰竭的過程在6—48h后可以再次發(fā)生（臨床上這部,HIE的病理生理 （腦組

7、織代謝改變）,分患兒在第2—3d表現(xiàn)最重）。3遲發(fā)性細胞損傷階段—繼發(fā)性能量衰竭（可以持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周）：此階段能量代謝的第二次衰竭，驚厥、細胞毒性水腫、興奮毒性物質(zhì)堆積和最,HIE的病理生理 （腦組織代謝改變）,終神經(jīng)元死亡為標志。此階段線粒體功能障礙起了關(guān)鍵性作用，細胞色素C從線粒體釋放到細胞漿，最終導(dǎo)致細胞凋亡的發(fā)生。,HIE病理生理小結(jié),HI（缺氧缺血）導(dǎo)致的新生兒腦損傷是一個起始于HI時和伸展到HI后的漸進過程，其中最關(guān)鍵

8、的環(huán)節(jié)是二次能量衰竭的發(fā)生，兩次能量衰竭之間的潛伏期也就是所謂的治療“時間窗”，是減輕腦損傷的神經(jīng)保護措施能被成功應(yīng)用的最佳時期，此期間在動物模型約為6—15h,在人類新生兒可能更短（6h左右）。,HIE病理類型,腦水腫：為早期主要病理改變。選擇性神經(jīng)元壞死：大腦皮層—海馬、基底節(jié)損傷、腦干損傷、小腦損傷。出血：蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦實質(zhì)、丘腦、基底節(jié)出血、早產(chǎn)兒室管膜下腦出血。,,腦室周圍白質(zhì)軟化：多由于宮內(nèi)感染及絨毛膜羊膜炎引起。與

9、腦癱形成有直接的關(guān)系。腦梗死—新生兒猝中。足月兒較早產(chǎn)兒更易發(fā)生。,CT 掃描存在問題,* 1. 3 ~ 12 日 CT 掃描不能完全反映 HIE 的病 理改變，需要 1 個月時復(fù)查。 2. 腦實質(zhì)軟化灶要在發(fā)病后2~3周才出現(xiàn),CT 掃描存在問題,3.重癥HIE的腦梗死灶和基底核改變要比MRI少，后者MRI陽性發(fā)現(xiàn)42% ，CT僅15% 。 4.早產(chǎn)兒 3 ~ 12日掃描不能明確腦損害的存在，需要糾正年齡40周

10、時評估。,CT 掃描存在問題,5.3 ~ 12 日 CT 掃描評估預(yù)后的特異性差。虞人杰 .中國實用兒科雜志，2005, 20:65-67.,新修訂的HIE臨床診斷標準 2004.11全國新生兒學(xué)組（長沙）,臨床表現(xiàn)是診斷HIE的主要依需同時具備以下4條者可確診，第4條暫時不能確定者可作為擬診病例。1. 有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窒息的異常產(chǎn)科病史，以及嚴重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn) (胎心＜100次/min，持續(xù)5mi

11、n以上；和/或 羊水III度污染) 或者在分娩過程中有明顯窒息史；,新修訂的HIE臨床診斷標準,2.出生時有重度窒息，指Apgar評分1分鐘 ≤ 3分，并延續(xù)至5min時仍 ≤ 5分；和/或者出生時臍動脈血氣 pH ≤ 7.00；3.出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并持續(xù)至24h 以上,如意識改變 (過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變 (增高或減弱)，原始反射異常 (吸吮、擁抱反射,新修訂的HIE臨床診斷標準,減弱或消失)，病重時可有驚厥

12、，腦干癥狀 (呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應(yīng)遲鈍或消失) 和前囟張力增高；4.排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染引起的腦損傷。,新修訂的HIE臨床診斷標準,※以上診斷標準尚不能概括所有的HIE診斷，對有慢性宮內(nèi)缺氧致“宮內(nèi)缺氧缺血性腦病”的患兒，出生時Apgar評分可正常，出生后多臟器受損不明顯，但在生后數(shù)周或數(shù)月逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀。,臨床診斷標準所存在的問題中華兒科雜志2005年第8期,窒息復(fù)蘇治

13、療不及時，窒息復(fù)蘇效果不良的現(xiàn)象普遍存在（雖然近年來有所改善，但現(xiàn)實仍然很糟）。婦產(chǎn)科與NICU脫節(jié)，由于國情，很多醫(yī)院婦產(chǎn)科的重度窒息的新生兒不能在短時間內(nèi)轉(zhuǎn)送到NICU,錯過搶救時機，病情加重?！暗鹊交純撼霈F(xiàn)臨床表現(xiàn)再進行救治”這個錯誤很荒謬，但是確實很多醫(yī)院是這樣做的。,HIE主要臨床鑒別診斷,一巨細胞包涵體(CMV)病 如有神經(jīng)系統(tǒng)CMV感染應(yīng)發(fā)生在孕早期，可致胎兒流產(chǎn)、死胎，成活者出生時體格、腦發(fā)育遲緩，

14、腦壞死、鈣化。會出現(xiàn)小頭畸形和CT掃描在室管膜下腦室周圍較多量的鈣化灶等。應(yīng)檢測CMV感染的活動性指標如尿脫落細胞檢查巨細胞包涵體；做腰穿腦脊液檢查：腦脊液CMV-IgM檢測，腦脊液蛋白定量增高和單核細胞計數(shù)；PCR法測 CMV-DNA等。血清 CMV-IgM 只能提示生后可能有CMV感染，不是宮內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)CMV感染的指標。,HIE主要臨床鑒別診斷巨細胞包涵體(CMV)病 CT特點：白質(zhì)軟化腦室輕度擴大、室管膜下較多量高密度鈣化點

15、,HIE主要臨床鑒別診斷,二、腦發(fā)育及腦血管發(fā)育異常 巨腦回、腦梗死。,腦梗死先天性大腦、腦血管發(fā)育異常,CT,MRI,MRI,HIE主要臨床鑒別診斷,*三、低血糖性腦損害 早產(chǎn)兒低血糖經(jīng)常與圍產(chǎn)期其他導(dǎo)致腦損傷的因素同時發(fā)生，如出生時重度窒息時，更關(guān)注缺氧缺血造成的腦損害而忽略了低血糖性的腦損傷。后者與缺血缺氧性腦病的發(fā)病機理相似。但在代謝特點、腦組織影像學(xué)、腦電圖和組織病理學(xué)上有其特點。,低血糖性腦損傷6d

16、CT顯示頂枕皮、白質(zhì)低密度 10m MRI T2加權(quán)頂枕高信號、皮質(zhì) 萎縮,小腦出血,基底核出血壞死(3d),,,,,基底核出血壞死（28d),鑒別診斷,外部性腦積水,腦 萎 縮,硬膜下積液,鑒 別 診 斷,腦萎縮 外部性腦積水 硬膜下積水 部位 全部 前半部 前半部或全部

17、腦溝回形態(tài) 深寬城垛樣 淺寬花瓣樣 平腦實質(zhì)改變 有 無 無腦室擴大 無或明顯 輕度 無頭圍 正?；蛐?增大

18、 可增大預(yù)后 差,智力低下 良好 1歲左右消失 腦癱,HIE治療,治療原則 1 盡早識別處于中重度HIE患兒。 2 維持腦足夠的灌注。 3 對抗缺氧缺血性瀑布，改善正在進行的腦損害過程。,HIE治療,4. 治療對象：所有具有腦損傷高危因素的新生兒；

19、5. 治療開始時間：6h以內(nèi)開始，越早越好。,三 維 持,1維持充分通氣及時糾正低氧血癥及 高碳酸血癥 2 維持心率、血壓在正常范圍以避免影響心輸出量和腦灌注量 3 維持正常血糖及電解質(zhì)平衡,三 控 制,1 控制驚厥：首選苯巴比妥 2 控制腦水腫：早期使用甘露醇 3 控制和緩解腦干癥狀：合理使 用納絡(luò)酮,HIE治療,1腦代謝激活劑及保護劑、如： ? 腦活素 5ml/d ? 胞二磷膽鹼 100mg

20、/d ? 1、6二磷酸果（FDP)250mg/kg·dx7d ? 復(fù)方丹參 2ml~4ml/d ? 神經(jīng)節(jié)苷酯 、 腦苷肌肽、奧拉西坦等。 療程：中度HIE 10~14天，重度 20~28天,HIE治療,2. 高壓氧：新生動物的實驗研究證實,高壓氧(HBO)能增加氧在腦中彌散，從而減輕腦水腫、調(diào)節(jié)腦代謝及抑制細胞凋亡的發(fā)生。但HBO的臨床應(yīng)用存在相當(dāng)大的分歧，2個關(guān)鍵問題限制其臨床應(yīng)用。 （1）氧毒性：尤

21、高壓（> 3TAT）及長期應(yīng)用時可通過脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生和腦血管收縮對CNS產(chǎn)生不利的影響，也不能排除長期治療時高氧引起視網(wǎng)膜病變的可能性；（2）治療的時間窗：HBO 治療的目標不是缺血灶中心，而是周圍半影區(qū)可存活的無功能的神經(jīng)細胞，應(yīng)與其他神經(jīng)保護措施一樣， 應(yīng)在缺氧缺血/再灌注后的 6 小時之內(nèi)。,HIE治療,3. 神經(jīng)營養(yǎng)/生長因子： 應(yīng)用外源性 神經(jīng)營養(yǎng)/生長因子改善神經(jīng)細胞周圍環(huán)境、抑制細胞凋亡、 維持細胞成活、 促進受

22、損細胞的修復(fù)和再生的研究 已日益受到重視。 其中研究較多的是 堿性成纖維 細胞生長因子（BFGF）和胰島素樣生長因子（IGF-1） 但由于此類藥物 分子量很大， 能否通過血腦屏障到達病變部位 存在較大的爭議；無靜脈途徑給藥也限制其臨床使用。,HIE治療,4. 糖皮質(zhì)激素 激素在腦創(chuàng)傷或缺氧缺血損害 治療中是無效的。 在未成熟動物 實驗研究 中已顯示 與對照組比較，小劑量 地塞米松 (

23、4 mg/kg) 不能減輕 腦損害的程度，而大 劑量(40mg/kg)卻增加死亡率給窒息新生兒 靜脈注射地塞米松4mg并不改善腦灌注壓 結(jié)論：不宜使用,HIE:新生兒期后治療,一治療對象：有下列情況者需新生兒期后繼續(xù)治療，以防止產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥： 1 治療至15~28天神經(jīng)癥狀仍未消失； 2 NBNA 15~28天仍 <35分，腦電圖仍有異常波形；,,3 生

24、后 1 個月復(fù)查CT、B超或MRI有腦軟化、梗死、基底核及腦萎縮等病變4 第2、3月時不能直立抬頭，手不靈活不會握物、足尖著地、肌張力異常及膝反射亢 進、踝陣攣陽性等異常體征。,HIE:新生兒期后治療,二治療方法：腦活素 5ml / 日或GM120mg/d或加復(fù)方丹參 4~6ml靜脈滴注，每日 1次，每月連用 10天，根據(jù)病情 2~3 個月酌情停用，同時必須進行早期干預(yù)功能強化訓(xùn)練韓玉昆，許植之，虞人杰主編.新生兒缺氧腦病.

25、第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2000.249-251.,HIE新動向,復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院對選擇性頭部 降溫治療新生兒HIE的初步療效及安全 性評價：采用計算機 自動控制 降溫帽水溫， 維持鼻咽溫度為34.0?0.2oC 持續(xù)72h對照組 36~37.5oC。結(jié)果顯示：對HIE具有神經(jīng)保護和凋亡抑制作用,體溫維持34.5o 以上是安全的.結(jié)論：亞低溫可顯著降低 HIE 新生兒嚴重傷殘率 ， 尤其是中度 HIE患兒。,HIE新動

26、向,我國欒佐等采用自然流產(chǎn)孕 12 周的人腦經(jīng)培養(yǎng)后獲 得生長旺盛的神經(jīng)干細胞球, 經(jīng)腦室內(nèi)注入,移植一周后, 可見大量移植細胞從腦室沿胼胝體、外囊向外遷移并到達損傷區(qū),損傷側(cè)額葉皮層、 海馬紋狀體、 顳葉皮層及對側(cè)皮層 亦可見 少許移植細胞。 行免疫組化雙染可見植入細胞均已分化 , 移行至不同區(qū)域的,HIE新動向,移植細胞 依區(qū)域的不同分化為 不同類型的神經(jīng)細胞形態(tài)與宿主細胞相似，移行至皮層的移植細胞85%分化為皮層錐體神經(jīng)

27、元, 移行至海馬的分化為海馬顆粒細胞，而位于移行區(qū)的則60%分化為星形膠質(zhì)細胞。 并觀察到損傷后3天為移植時間最好，腦室作為移植途徑比海馬好 欒佐，等. 中華兒科雜志，2005，43：576-579.,HIE新動向,損傷時內(nèi)源性神經(jīng)干細胞（NSCs）從腦室沿胼胝體、外囊向外遷移到損傷區(qū)修復(fù)損傷，而外源性 NSCs 在宿主體內(nèi)是在內(nèi)源性NSCs 的引導(dǎo)下完成遷移的. Satoshi 等相關(guān)實驗 觀察到損

28、傷對側(cè)腦室移植后移植細胞能遷移至全腦，并到達損傷區(qū)。 Satoshi OS，James EG . J Neurosci， 2003, 23: 4240-4250.,臨床上應(yīng)注意的幾個問題,1早期新生兒出現(xiàn)易驚，四肢不自主抖動是因為驚嚇所致？上述癥狀出現(xiàn)時，要考慮以下疾病可能—新生兒缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血、新生兒低血糖、低鈣、低鎂等。2出生3天內(nèi)的

29、新生兒出現(xiàn)嘔吐是因為咽下“臟東西”所致，可以暫不喂奶，等吐完后，再喂奶？新生兒出現(xiàn)嘔吐絕不能一概而論，一般來說，新生兒咽下綜合征的患兒，反應(yīng)食乳都可以，該吃吃，該吐吐。如孩子出現(xiàn)反應(yīng)差，拒乳或食乳差、吸吮,臨床上應(yīng)注意的幾個問題,力差等情況，一定要注意可能合并了其它疾病。而且喂養(yǎng)方式主張一定要早開奶以避免人為造成孩子低血糖，如孩子不吃奶或不能吃奶，要早干預(yù)，早治療。3孩子出生了只注重出生時有無異常，而忽略出生前母親及胎兒因素，出生后孩

30、子的健康狀況不單與出生時情況有關(guān)，更多的是與胎兒在母親體內(nèi)的環(huán)境相關(guān)，所以評價一個孩子是否需要早干預(yù)，一定要詳細詢問病史。,早產(chǎn)兒腦損傷,腦室內(nèi)出血-腦室周圍出血（PVH+IVH)腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL)（是早產(chǎn)兒特征性的腦損傷形式，直接影響遠期預(yù)后，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的重要病因）,為什么早產(chǎn)兒腦白質(zhì)易損傷?,胎兒期腦白質(zhì)是血管分布的分嶺。早產(chǎn)兒主要的少突膠質(zhì)細胞類型是晚期祖細胞，這些細胞對缺血易損性增加。（<32周的早產(chǎn)

31、兒易出現(xiàn)腦血流自主調(diào)節(jié)受損，受損的腦血流自主調(diào)節(jié)功能與其后期嚴重腦損傷的發(fā)生關(guān)系密切）。 Back SA et al 2001, Fern et al, 2000,宮內(nèi)感染——腦損傷,,3歲時腦癱和感染的關(guān)系,羊膜內(nèi)炎癥, 增加早產(chǎn)兒3歲時腦癱危險性 (OR 5-6)后期發(fā)展為腦癱的兒童，其IL-6、IL-8和白細胞數(shù)目增加。腦癱兒童中，75%有Funisitis (臍炎，全身炎癥反應(yīng))；無腦癱兒童中，僅23%。

32、 Yoon et al, Am J O&G, 2000,絨毛膜羊膜炎是早產(chǎn)兒腦癱和囊性腦室周白質(zhì)軟化的危險因素,系統(tǒng)綜述和meta分析臨床絨毛膜羊膜炎與腦癱（相對危險度1.9，95%可信區(qū)間1.5-2.5）和囊性腦室周白質(zhì)軟化 (相對危險度 2.6, 95% 可信區(qū)間 1.7-3.9)具有明顯的相關(guān)性。,Wu, et al. 2002, Ment Retard Dev Disabil Res,與其他產(chǎn)前

33、、產(chǎn)時因素比較，絨膜羊膜炎是早產(chǎn)兒腦癱的最危險因素,病例對照研究病例——59 例腦癱兒童對照——474 例存活至出院并且沒有發(fā)展為腦癱的患兒 總結(jié)： 胎齡調(diào)整后，與腦癱危險性增加相關(guān)的因素有:絨毛膜羊膜炎(odds ratio 4.2 [95% Cl 1.4-12.0]) 胎膜早破 (2.3 [1.2-4.2])母親感染 (2.3 [1-2-4.5]). 先兆子癇 (0.4 [0.2-0.9])無宮縮分娩 (0.3 [0

34、.2-0.7]),早產(chǎn)兒腦損傷的組織病理變化出血性改變,腦室周圍－腦室出血的組織病理變化：生發(fā)基質(zhì)出血－腦室－增寬－腦室周圍組織－靜脈回流障礙－出血性梗死－腦室擴大－腦室旁白質(zhì)損傷－鈣化，或梗阻性腦積水。,早產(chǎn)兒腦損傷的組織病理變化缺血性改變,PVL__缺血性改變，也與宮內(nèi)感染有關(guān)。局部的PVL的病理特征：白質(zhì)少突膠質(zhì)細胞前體的急性壞死，在后期可形成多發(fā)小囊腔。彌漫性PVL的病理特征：白質(zhì)少突膠質(zhì)細胞前體的凋亡性死亡，少見出現(xiàn)囊腔

35、改變。,,兩者最終導(dǎo)致腦白質(zhì)容量減少和髓鞘化受損。缺乏特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征。可能只有反應(yīng)差，哭聲低，活動少，胃腸道營養(yǎng)不耐受。難以與其他疾病區(qū)別。主要依靠影像學(xué)診斷。,腦室周圍－腦室內(nèi)出血的影像學(xué)診斷,B超首選。無創(chuàng)、便捷、可床旁操作，對腦中央部位的病變有特異性診斷價值。CT:對腦室內(nèi)較大量的出血顯示清晰。如果出血被腦脊液稀釋后，敏感度降低。又因為CT斷層為8－10mm，易漏診。MRI:無優(yōu)越性，且價格昂貴。,早產(chǎn)兒CT 掃描

36、存在問題,不同胎齡的新生兒在腦 CT 中可存在與發(fā)育有關(guān)的低密度現(xiàn)象： 1 不成熟腦含水量高 2 早產(chǎn)兒腦髓質(zhì)化不完全 3 缺乏髓鞘形成 這些低密度區(qū)是一個正常的發(fā)育過程而非腦水腫表現(xiàn),PVH-IVH超聲分級-Papile,1級：單或雙側(cè)室管膜下生發(fā)基質(zhì)出血。出血穿破室管膜，引起腦室內(nèi)出血，但無腦室增大。2級：單或雙側(cè)室管膜下出血穿破室管膜，引起腦室內(nèi)出血，但無腦室增大。3級：腦室內(nèi)出血伴腦

37、室增大。4級：腦室內(nèi)出血伴腦室周圍出血性梗死。,PVL分級-de Vries,1級：雙側(cè)腦室周圍局部強回聲，持續(xù)或大于7天，其后無囊腔出現(xiàn)。2級：雙側(cè)腦室周圍局部強回聲，數(shù)周后（最早在生后2周）轉(zhuǎn)變?yōu)槟X室周圍局部小囊腔改變。3級：雙側(cè)腦室周圍廣泛性強回聲，數(shù)周后（最早生后2周）轉(zhuǎn)變?yōu)槟X室周圍廣泛性囊腔改變，囊腔可融合成片。,PVL分級-de Vries,4級：雙側(cè)腦室周圍廣泛性強回聲，并涉及皮質(zhì)下淺表白質(zhì)，數(shù)周后（最早2周）轉(zhuǎn)

38、變?yōu)槟X室周圍和皮質(zhì)下淺表白質(zhì)彌漫性囊腔改變。,早產(chǎn)兒 PVH / IVH,PVL,早產(chǎn)兒腦損傷的防治,無特異性治療方法。主要是對癥治療。重在預(yù)防。防止繼續(xù)出血及保護腦細胞穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，改善腦循環(huán)。有研究表明：預(yù)防性應(yīng)用消炎痛可減少早期缺血性白質(zhì)損傷和后期腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)生，因為消炎痛不僅改善了腦血流，而且增寬了腦血管自主調(diào)節(jié)的范圍，促進了腦血管基底膜的成熟。,早產(chǎn)兒腦損傷的防治,出血后梗阻性腦積水的治療。以往是連續(xù)腰穿及腦室

39、－腹腔分流術(shù)。 為有創(chuàng)性穿刺，頻繁操作、分流術(shù)易發(fā)生管腔 堵塞、感染、不易控制分流量，故不再常規(guī)應(yīng)用。神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)（電子腦內(nèi)鏡3.8mm)的發(fā)展可根據(jù)腦積水程度,梗阻部位，行室間孔穿通術(shù)、導(dǎo)水管重建術(shù)、第三 腦室底造漏術(shù)等，為小兒腦積水治療帶來了希望。,新生兒腦梗死的診斷和治療,概念：新生兒腦梗死－腦卒中。并非少見。出生新生兒中發(fā)生率：1/2300－4000.既可以是HIE的五種病理改變之一，也可以是一種獨立的新生兒疾病之

40、一。常引起不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，越來越受到重視。,新生兒腦梗死,新生兒缺血性梗死新生兒出血性梗死,新生兒缺血性梗死的類型,血栓形成栓塞全腦血管功能不全,新生兒缺血性梗死的病因,血栓形成：原發(fā)于血管壁的血液凝固而導(dǎo)致血管堵塞。常見于血小板增多癥、紅細胞增多癥、感染、產(chǎn)傷、第五因子缺陷（leiden).,新生兒缺血性梗死的病因,栓塞：來自血管系統(tǒng)其他部位形成的栓子阻塞了血管。常見先心病、雙胎栓塞綜合癥、門靜脈血栓、腎靜脈血栓等。

41、,新生兒缺血性梗死的病因,全腦血管功能不全-常見圍生期窒息、內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒貧血、腦血管發(fā)育畸形，腦血管痙攣，心跳停止、母親低血壓、胎盤、臍帶出現(xiàn)意外等被動壓力腦循環(huán)形成等。25－50％新生兒腦梗死病因不明。,梗死部位和病理改變,大腦前動脈、中動脈、后動脈均可發(fā)生梗死，造成該區(qū)域的缺血壞死。梗死早期：梗死區(qū)缺血水腫，神經(jīng)軸突腫脹。24－48小時：梗死區(qū)出現(xiàn)小膠質(zhì)細胞滲出和泡沫細胞。數(shù)周后：梗死區(qū)組織壞死溶解，形成囊腔－空洞腦。,

42、大腦中動脈及其分支,大腦中動脈梗死最多見。90％為單側(cè)，左側(cè)多余右側(cè)。大腦中動脈分為兩支：皮質(zhì)支和中央支。皮質(zhì)支又分為額前支、額支、頂支、顳支。主要供應(yīng)大腦半球背外側(cè)的皮質(zhì)。中央支（豆紋動脈），主要供應(yīng)尾狀核、豆狀核、以及內(nèi)囊后3/5部分。,大腦中動脈的梗死類型,主干梗死－全部大腦中動脈梗死。皮質(zhì)支梗死－分水嶺區(qū)梗死。中央支梗死－豆紋動脈梗死。分支梗死較主干梗死多見。梗死部位不同，癥狀不同，預(yù)后也不同。,臨床表現(xiàn),足月兒多見

43、。驚厥，常發(fā)生在生后幾小時－72小時。類型不同。早產(chǎn)兒癥狀更為隱匿。出生復(fù)蘇后，更需呼吸支持。,腦梗死左大腦中動脈梗死,右大腦中動脈梗死動態(tài)圖,基底核出血壞死,小腦出血,影像學(xué)檢查（超聲）,超聲、CT、MRI均有診斷價值。超聲：首選。梗死早期呈強回聲。晚期呈低回聲或無回聲。主干梗死呈典型的三角楔性回聲增強。皮質(zhì)梗死在一側(cè)半球中呈局部不典型回聲。中央支梗死在一側(cè)基底核部位呈局部回聲增強。,影像學(xué)檢查（CT）,大腦中動脈分布

44、區(qū)域的組織密度降低。,影像學(xué)檢查（MRI),診斷腦梗死的金標準。磁共振彌散成像（DWI）最敏感。和早期診斷，梗死發(fā)生15分鐘－半小時內(nèi)便可顯示。病變區(qū)呈亮白色，高信號。MRI最早也要在梗死2－24小時顯現(xiàn)。MRA(磁共振血管成像）可顯示大腦前、中、后動脈及其分支的梗死情況。尤其對腦血管發(fā)育畸形有較好的診斷作用。,腦電圖,主要作為預(yù)后的參考。單側(cè)或雙測背景活動異常，提示可能出現(xiàn)偏癱 。如有驚厥發(fā)作，EEG又在患側(cè)運動區(qū)表現(xiàn)為發(fā)作

45、后正相慢波，提示對側(cè)運動后遺癥。如在左顳部出現(xiàn)多量正相快尖波，提示與長期行為問題有關(guān)。,治療,積極尋找病因，去除引起梗死的原因，包括：控制感染、糾正高凝狀態(tài)、改善血循環(huán)等。對癥治療：控制驚厥，脫水降顱壓，復(fù)方丹參擴血管，應(yīng)用腦細胞營養(yǎng)劑。溶栓治療不適用于新生兒，避免造成顱內(nèi)出血。,新生兒膽紅素腦病,了解新生兒黃疸的基本知識新生兒膽紅素腦病的危險因素,1新生兒黃疸的基本知識,新生兒黃疸（neonatal jaundice）并非是一

46、種疾病，而是一種癥狀，是因膽紅素在體內(nèi)聚集而引起的皮膚、鞏膜和或其他器官的黃染。部分高未結(jié)合膽紅素血癥患兒可發(fā)生膽紅素腦病（核黃疸），一般多留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，重者甚至死亡 。,,黃疸的分類,1.是否為病理性分：生理性黃疸和病理性黃疸2.肉眼是否看見分：隱性黃疸和顯性黃疸3.按病因發(fā)病機制分：溶血性，肝細胞性，膽汁淤積性（阻塞性），先天性非溶血性黃疸。4.按膽紅素性質(zhì)分：以結(jié)合膽紅素為主的，以非結(jié)合膽紅素為主的，混合性膽

47、紅素黃疸,生理性和病理性黃疸特點,1.由于新生兒膽紅素代謝特點，約50～60%的足月兒和80%早產(chǎn)兒會出現(xiàn)生理性黃疸。2.足月兒生理性黃疸血清總膽紅素上限較以往提高，同國外目前暫定221umol/L，早產(chǎn)兒同以往一樣為257umol/L。但上限還有待于進一步研究。3.生理性黃疸始終是除外診斷，必須排除引起病理性黃疸的各種原因后方可確定。,生理性黃疸（physiological jaundice）,生理性黃疸特點

48、 足月兒 早產(chǎn)兒 出現(xiàn)時間 2～3天 3～5天 高峰時間 4～5天 5～7天黃疸程度<12.9mg/dl (221) <15mg/dl(257) 持續(xù)時間 最遲不超2周 最長3～4周 一般情況 良好

49、 良好 日膽紅素↑ ＜5mg/dl ＜5mg/dl,病理性黃疸（pathologic jaundice）,1.出現(xiàn)早：生后24小時內(nèi)出現(xiàn)黃疸2.持續(xù)久：足月兒＞2周，早產(chǎn)兒＞4周3.退而復(fù)現(xiàn)4.程度重：血清總膽紅素足月兒＞221umol/L 早產(chǎn)兒＞257umol/L5.進展快：每天總膽紅素上升＞85umol/L6.直接膽紅素高：＞34um

50、ol/L。 具備以上任何一項即可診斷為病理性黃疸。,,2新生兒膽紅素腦病,急性膽紅素腦?。ˋBE)－新生兒時期嚴重的高膽紅素血征（特別是發(fā)生在生后一周內(nèi)）導(dǎo)致急性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。誤區(qū)1：只重視膽紅素水平，忽視膽紅素腦病高危因素的監(jiān)控。誤區(qū)2：因為缺乏早期特異性臨床表現(xiàn)和客觀標準，治療滯后，放棄積極救治。僥幸等待“生理黃膽的自然消退”。因此目前ABE有上升趨勢。,新生兒膽紅素腦病,膽紅素腦病－嚴重高膽紅素血癥導(dǎo)致急性神經(jīng)系統(tǒng)功

51、能障礙。（早期膽紅素毒性的臨床表現(xiàn)）核黃疸－特殊區(qū)域的神經(jīng)核團膽紅素黃染。（膽紅素神經(jīng)毒性慢性持久性損害）病理：特殊區(qū)域的神經(jīng)核團膽紅素黃染 和神經(jīng)元的壞死。,神經(jīng)病理,膽紅素神經(jīng)毒性的高度選擇性：神經(jīng)原比星形膠質(zhì)細胞更易損傷。常見受累核團：蒼白球、底丘核、海馬H2-3區(qū)、小腦的齒狀核、顱神經(jīng)核：動眼、前庭、耳蝸、面神經(jīng)核，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，下橄欖核及腦干的其他核團，脊髓的前角細胞等。,非結(jié)合膽紅素的神經(jīng)毒性,UCB(非結(jié)合膽紅素)

52、親脂性:可通過被動擴散的方式進入細胞內(nèi)。Ph7.4時，80％的游離膽紅素（B f）以有毒性的二價酸（BH2）形式存在，非常容易通過血腦屏障進入神經(jīng)細胞。pH越低，BH2的比例越高。人血清白蛋白（HAS）與UCB結(jié)合可以明顯減少UCB進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,非結(jié)合膽紅素的神經(jīng)毒性,UCB的神經(jīng)毒性機制：UCB的毒性表現(xiàn)為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的壞死和凋亡。神經(jīng)元更易受損。UCB明顯的抑制海馬神經(jīng)元突觸傳遞，降低蛋白激酶C和鈣調(diào)蛋白的活性，誘

53、發(fā)遲發(fā)性細胞死亡。,膽紅素水平與膽紅素腦病,總膽紅素（TSB）水平越高，UCB就越高，游離膽紅素也高，膽紅素腦病發(fā)生率越高。新生兒高膽－TSB>12.9mg/dl.國內(nèi)外均以TSB的水平為基礎(chǔ)制定干預(yù)和治療方案。同時強調(diào)應(yīng)用小時膽紅素曲線動態(tài)檢測TSB的變化。,膽紅素水平與膽紅素腦病,膽紅素腦病的發(fā)生主要取決于進入CNS的游離膽紅素的水平。嚴重的高膽紅素血癥是發(fā)生膽紅素腦病的必要條件，但是決不是唯一條件。因此，在高膽紅素血癥的

54、治療中應(yīng)加強對高危因素的積極處理。,膽紅素水平與膽紅素腦病最新觀點,俞惠民等：對一組新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥患兒隨訪觀察研究中發(fā)現(xiàn)，除重度高未結(jié)合膽紅素血癥外，輕中度高膽紅素血癥也可對新生兒產(chǎn)生持久性神經(jīng)毒性作用。Levine等發(fā)現(xiàn)，單純未結(jié)合膽紅素血癥對健康新生兒并不會引起核黃疸，但當(dāng)處于病理狀態(tài)時，即使很低的膽紅素水平也可以引起典型的核黃疸。（8.4mg/dl）,圍產(chǎn)因素與高間接膽紅素血癥,1母親因素：高齡產(chǎn)婦、初產(chǎn)婦 、糖尿病、

55、高血壓、慢性心腎病、貧血、血鋅低、妊早期陰道出血2母親用藥：催產(chǎn)素、安定、異丙嗪、避孕藥3分娩方式：羊水早破、產(chǎn)鉗助產(chǎn)、胎頭吸引、臀位助產(chǎn),圍產(chǎn)因素與高間接膽紅素血癥,4新生兒：胎位、胎盤、臍帶異常、低出生體重兒、早產(chǎn)兒、男性、臍帶結(jié)扎過晚、胎糞排出延遲、母乳喂養(yǎng)、熱卡攝入不足、低體溫、低血糖、低蛋白血癥、體重下降明顯、低鋅、低鎂等。,可以引起核黃疸的病理因素,未成熟兒，低出生體重兒，母嬰血型不合（RH、ABO）等溶血病，敗血癥，低

56、血糖或高滲血癥，高碳酸血癥，低氧血癥等。當(dāng)患兒處于以上病理狀態(tài)下，血腦屏障開放，血漿膽紅素，包括游離膽紅素的白蛋白聯(lián)接膽紅素復(fù)合物大量進入腦組織，引起膽紅素腦病。,腦干聽覺誘發(fā)電位,膽紅素的聽神經(jīng)毒性與ABE的腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）改變。主要為聽神經(jīng)傳導(dǎo)路的神經(jīng)核受累。所以，應(yīng)用BAEP是評價膽紅素神經(jīng)毒性的非常敏感的方法。但不是特異性的改變。要與其他腦損傷造成的聽覺損害鑒別。,膽紅素腦病的MRI,膽紅素致聽神經(jīng)受損不能用影像學(xué)方

57、法評價。蒼白球、底丘核和海馬等結(jié)構(gòu)的損傷可用MRI.尤其對蒼白球的信號變化，對膽紅素腦病的診斷具有高度特異性。急性期ABE,MRI表現(xiàn)為T1W1蒼白球或底丘核對稱性高信號影。慢性膽紅素腦病MRI表現(xiàn)為：T2W1蒼白球高信號影。,臨床表現(xiàn),1.警告期：嗜睡、反應(yīng)低下、吸吮無力、擁抱反射減弱、肌張力減低等，偶有尖叫和嘔吐。持續(xù)約12～24小時。（抑制表現(xiàn)） 2.痙攣期：出現(xiàn)抽搐、角弓反張和發(fā)熱（多與抽搐同時發(fā)生）。輕則僅有雙眼凝視，重

58、者出現(xiàn)肌張力增高、呼吸暫停、雙手握緊，雙臂伸直內(nèi)旋，甚至角弓反張。此期持續(xù)約12～48小時。（興奮）3.恢復(fù)期：吃奶、反應(yīng)、肌張力漸好轉(zhuǎn)，抽搐減少，角弓反張漸消失。約持續(xù)2周。,,并發(fā)癥,4.后遺癥期：膽紅素腦病四聯(lián)癥：①手足徐動：②眼球運動障礙，③聽覺障礙，④牙釉質(zhì)發(fā)育不良。此外還留有腦癱、智能落后、抽搐、抬頭無力和流涎等后遺癥。 典型臨床表現(xiàn)和病史不難診斷，頭部MRI檢查更有助于診斷。,新生兒黃疸的治療,1.光照療法（photo

59、therapy）簡稱光療，是降低血清未結(jié)合膽紅素簡單而有效的方法。（間歇光療和持續(xù)光療）⑴原理：將未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變成水溶性的異構(gòu)體，經(jīng)膽汁和尿液排出。以波長425～475nm的藍光和510～530的綠光效果較好，日光燈和太陽光也有一定作用。,,⑵光療設(shè)備：光療箱（單面和雙面之分），光療燈，光療毯,,新生兒黃疸的治療,⑶光療指征：①一般患兒血清總膽紅素＞205umol/L(11.9mg/dl)， ②已確診的新生兒溶血病，若生后血清膽紅素

60、＞85umol/（5mg/dl）便可光療，③超低出生體重兒的血清膽紅素＞85umol/L，極低出生體重兒＞103umol/L（6mg/dl）,④此外也有學(xué)者主張對所有高危兒進行預(yù)防性光療。,新生兒黃疸的治療,⑷光療注意事項：①光療時用黑色眼罩保護雙眼以免損傷視網(wǎng)膜。②除會陰、肛門用尿不濕遮蓋外，其余皮膚均需裸露。③光療適當(dāng)?shù)难a充水分和鈣劑。④光照時間不超過4天為宜。⑤光療前后監(jiān)測皮膚膽紅素，不用說4～6小時一次監(jiān)測。⑥補充核黃素。,新生

61、兒黃疸的治療,⑸光療副作用:①發(fā)熱、腹瀉、皮疹多不嚴重，可繼續(xù)光療，②核黃素破壞：光療可分解體內(nèi)核黃素，光療超過24小時即可減少，并降低紅細胞谷胱甘肽還原酶的活性而加重溶血。③青銅癥：血清結(jié)合膽紅素＞68umol/L，并ALT和AKP增高，皮膚呈青銅色，此時應(yīng)停止光療，青銅癥可自消。,新生兒黃疸的治療,2.藥物治療：①白蛋白：輸血漿10～20ml/Kg或白蛋白1g/kg，以增加與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)，減少膽紅素腦病的發(fā)生。②糾正代謝性酸中

62、毒：應(yīng)用碳酸氫鈉提高PH值有利于未結(jié)合膽紅素與白蛋白的聯(lián)結(jié)。,新生兒黃疸的治療,2.藥物治療：③肝酶誘導(dǎo)劑：能增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的生成和活性，常用苯巴比妥和尼可剎米。④靜脈用免疫球蛋白：可阻斷單核-吞噬系統(tǒng)Fc受體，抑制吞噬細胞破壞致敏紅細胞，用法1g/kg，于6～8小時內(nèi)靜脈滴入，早期應(yīng)用效果較好。,新生兒黃疸的治療,3.換血療法（exchange transfusion）⑴作用：①換出部分血中游離抗體和致敏紅細胞，減輕溶血；②

63、換出血中大量膽紅素，防止膽紅素腦??；③糾正貧血、改善攜氧，防止心力衰竭。,新生兒黃疸的治療,3.換血療法（exchange transfusion）⑵指征：大部分Rh溶血病和個別嚴重的ABO溶血病。符合下列條件之一者即應(yīng)換血：①產(chǎn)前已明確診斷，出生時臍血總膽紅素＞68umol/L（4mg/dl），血紅蛋白低于120g/L,伴水腫、肝脾腫大和心力衰竭者。,新生兒黃疸的治療,3.換血療法（exchange transfusion）⑵

64、指征：②生后12小時內(nèi)膽紅素每小時上升＞12umol/L（0.7mg/dl）者；③總膽紅素已經(jīng)達到342umol/dl（20mg/dl）者。④已經(jīng)有膽紅素腦病的早期表現(xiàn)者；⑤小早產(chǎn)兒、合并缺氧、酸中毒者或以上一胎溶血嚴重者，應(yīng)放寬指征。,新生兒黃疸的治療,⑶方法：①血源：Rh溶血病：Rh系統(tǒng)與母相同、ABO系統(tǒng)與患兒相同，緊急或找不到血源也可選用O型血。ABO溶血?。鹤詈眠x用AB型血漿和O型紅細胞混合血，也可用抗A或抗B效價不高的O型血

65、或患兒同型血，有明顯貧血和心衰者，血漿減半。,新生兒黃疸的治療,3.換血療法（exchange transfusion）⑶方法：②換血量：一般為患兒血量的2倍（約150～180ml/kg），大約可換出85%的致敏紅細胞和60%的膽紅素及抗體。③途徑：一般選用臍動靜脈或其他較大靜脈進行換血，也可選用外周動靜脈。,新生兒黃疸的治療,4.其他治療：①防止低血糖、低體溫，糾正缺氧、貧血、水腫和心力衰竭等。②非新生兒溶血病的病理性黃疸治療還