氨基糖苷類抗菌素的臨床使用

1、,氨基糖苷類抗菌藥物的臨床使用湖南省臨床用藥質(zhì)控中心中南大學藥學院湘雅三醫(yī)院藥劑科劉世坤,,一、臨床對抗細菌耐藥的方案 合理用藥：指在明確指征下選用適宜的藥物，并采用適當?shù)膭┝?、適當?shù)膭┬?、適當?shù)慕o藥途徑和療程，以達到消除臨床癥狀和治愈疾病的目的，同時采用各種措施防止和減少各種不良反應的發(fā)生。,臨床用藥的誤區(qū)： 抗生素≠抗菌藥物 臨床抗菌藥物濫用現(xiàn)象嚴重: ＊抗菌藥

2、＝消炎退熱藥 ＊抗菌藥預防所有感染 ＊以廣譜抗菌藥對付常見感染 ＊新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種 ＊個人老經(jīng)驗就是真理,氨基糖苷類抗生素 是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。有來自鏈霉菌的鏈霉素等、來自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類，還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。雖然大多數(shù)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的

3、抗生素為抑菌藥，但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。,二、氨基糖苷類抗生素,藥理作用 屬靜止期殺菌藥。在敏感菌體內(nèi)的積蓄是通過一系列復雜的步驟來完成的，包括需氧條件下的主動轉(zhuǎn)動系統(tǒng)，故此類藥物對厭氧菌無作用。其殺菌作用特點：1.殺菌作用呈濃度依賴性。2.僅對需氧菌有效，尤其對需氧G-桿菌的抗菌作用強。3.具有明顯的抗生素后效應(PAE)。4.具有首次接觸效應。5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。,PAE、金葡菌

4、、肺炎桿菌、綠膿桿菌、4-8h穩(wěn)定不需作過敏試驗耐鈍化酶品種對耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性價格便宜,體內(nèi)過程1．口服很難吸收，僅作腸道消毒用。全身給藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。2．血漿蛋白結合率均較低。在大多數(shù)組織中濃度都較低，腦脊液中濃度不到1%，即使在腦膜發(fā)炎時也達不到有效濃度。而在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度較高，這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。3．主要以原形經(jīng)腎小球濾過排泄，t1/2約為2~3 h，腎衰

5、竭患者可延長20~30倍以上，從而導致藥物蓄積中毒。,主要適應證革蘭陰性桿菌感染嚴重病例聯(lián)合用藥革蘭陽性桿菌嚴重感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結核、非典型分支桿菌感染大觀霉素淋病巴龍霉素腸阿米巴、隱孢子蟲感染,臨床應用氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。由于氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌

6、所致的嚴重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關節(jié)感染等。,氨基糖苷類抗生素對社區(qū)獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對門急診中常見的上、下呼吸道細菌性感染不宜選用本類藥物治療。由于其毒性反應，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。,,氨基糖苷類,不耐酶耐酶慶大奈替米星 Netilmicin妥布(綠膿)阿米卡星 Ami

7、kacin西索米星 Sisomicin異帕米星 Isepamicin卡那(限用) 依替米星 鏈(結核)小諾、核糖,,,,不良反應,耳毒性耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經(jīng)損傷。前庭功能障礙表現(xiàn)為：頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)，其發(fā)生率依次為新霉素> 卡那霉素 > l鏈霉素> 奈替米星、阿米卡星、慶大霉素>

8、妥布霉素。,耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為：耳鳴、聽力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為新霉素> 卡那霉素 > 阿米卡星> 西索米星> 慶大霉素>鏈霉素。其耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障礙，造成毛細胞損傷。臨床上應避免與高效利尿藥或順鉑等其他有耳毒性的藥物合用。,腎毒性腎毒性通常表現(xiàn)為:蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴重時

9、可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。,原因：氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。,神經(jīng)肌肉阻斷最常見于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應用后，也偶見于肌內(nèi)或靜脈注射后。其原因可能是藥物與Ca2+絡合，使體液內(nèi)的Ca2+含量降低，或與Ca2+競爭，抑

10、制神經(jīng)末梢Ach的釋放，并降低突觸后膜對Ach敏感性，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過低及重癥肌無力患者易發(fā)生，服用葡萄酸鈣能翻轉(zhuǎn)這種阻斷。,,毒 性,卡 鏈 西梭 慶 妥 4.7 3.6 2-9 1.27

11、 0.4 卡 阿米 西梭 慶 妥 1.6 1.5 1.4 0.5 0.4 腎毒 妥鏈>卡， 阿米>慶、妥,前庭毒,耳蝸毒,,,鏈

12、霉素 是第一個氨基糖苷類抗生素，也是第一個用于治療結核病的藥物?？诜諛O少，肌內(nèi)注射吸收快。容易滲入胸腔、腹腔、結核性膿腔和干酪化膿腔，并達有效濃度。 對銅綠假單孢菌和其他G-桿菌的抗菌活性最低，對土拉菌病和鼠疫有特效，常為首選，特別是與四環(huán)素聯(lián)合用藥已成為目前治療鼠疫的最有效手段。也用于治療多重耐藥的結核病。與青霉素合用可治療溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。,慶大霉素 口

13、服吸收很少，肌內(nèi)注射吸收迅速而完全。在腎皮質(zhì)中積聚的藥物可比血漿濃度高出數(shù)倍，停藥20d后仍能在尿中檢測到本品。是治療各種G-桿菌感染的主要抗菌藥，尤其對沙雷菌屬作用更強，為氨基糖苷類中的首選藥?？膳c青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同治療嚴重的球菌感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。,阿米卡星(丁胺卡那霉素) 是卡那霉素的半合成衍生物。肌內(nèi)注射，主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類

14、抗生素。其突出優(yōu)點是對腸道G-桿菌和銅綠假單孢菌所產(chǎn)生的多種氨基糖苷類滅活酶穩(wěn)定，故對耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。本品的另一個優(yōu)點是與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用。,依替米星 對部分 G＋及G－菌有良好抗菌作用，尤其對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、嗜血流感桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分綠膿桿菌、不動桿菌屬等具有一定抗菌活性。對產(chǎn)生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的

15、葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。,適用于敏感菌所致各種感染，如呼吸道感染包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染包括急性腎盂腎炎、膀胱性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等。皮膚軟組織感染包括癤、癰、急性蜂窩組織炎等。創(chuàng)傷、手術后感染治療或預防性用藥。,療程5～10d，病情嚴重或敗血癥者可適當延長療程，必要時可與β-內(nèi)酰胺類或其他抗生素聯(lián)合應用。對于腎功能不良者，原則上不用，必要時應調(diào)整劑量，并應監(jiān)

16、測血清中依替米星的濃度。,奈替米星 適用于敏感細菌{由埃希大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬菌、奇異變形桿菌、變形桿菌屬細菌(吲哚陽性)、沙雷菌屬和枸櫞菌屬細菌以及金黃色葡萄球菌}所引起的包括嬰兒、兒童等各年齡患者在內(nèi)的嚴重或危及生命的細菌感染性疾病的短期治療。這些感染性疾病包括： 1.復雜性尿路感染； 2.敗血癥；3.皮膚軟組織感染；4.腹腔內(nèi)感染，包括腹膜炎和腹內(nèi)膿腫；5.下呼吸道感染。,

17、由于奈替米星分布在細胞外液中，在那些細胞外液體積增大的病人(例如浮腫和腹水)中血清峰濃度可能會下降。在同樣劑量情況下，氨基糖苷類在孕婦中的血清濃度可能低于那些沒有懷孕的婦女。懷孕和貧血的狀況可能會使半衰期比通常情況下的要短。（劑量通常不需調(diào)整）。 在嚴重燒傷病人中，氨基糖苷類的半衰期可能會顯著降低，同時，一個特別劑量所達到的血清濃度可能會比預期要低。,三、應避免與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合使用的藥物,1.強效利尿藥  如呋塞

18、米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿藥，該類藥物在利尿的同時能擴張全身動脈，降低外周血管阻力，增加腎血流量，與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用增加其耳、腎毒性，尤其是原有腎功能減退患者。,2.紅霉素及其酯化物  該藥物的主要不良反應是潛在的肝毒性，長期及大劑量使用可引起膽汁淤積和肝酶升高。該藥同時可致耳鳴、聽力減退等，聯(lián)合氨基糖苷類藥物使用可能出現(xiàn)或加重耳毒性。,3.頭孢菌素  特別是一代頭孢菌素如頭孢噻啶、頭孢拉定等，主要通過腎臟

19、排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，與氨基糖苷類藥物合用，腎損害顯著增強。,4.糖肽類抗菌藥物  該類藥物如萬古霉素、替考拉寧等輸注劑量過大或輸注速度過快，可出現(xiàn)嚴重的耳毒性和腎毒性，大劑量和長時間使用時尤易發(fā)生。該類藥物與氨基糖苷類聯(lián)合治療腸球菌感染時有協(xié)同作用，但腎毒性、耳毒性也將增大。,5.兩性霉素B  作為抗真菌藥，本藥毒性大，對腎臟有損害作用，可引起蛋白尿、管型尿等，與氨基糖苷類藥物合用，可

20、加重腎毒性。,6.抗腫瘤藥物  很多抗腫瘤藥物本身具有較嚴重的腎毒性，如順鉑、環(huán)磷酰胺等，臨床使用時一般需要水化、利尿以及使用尿路保護劑等，因此氨基糖苷類藥物應避免與該類藥物聯(lián)合使用。7.右旋糖酐  該藥與卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用時，可增加后者的腎臟毒性。,8.林可霉素類  該類藥物如林可霉素、克林霉素可引起神經(jīng)肌肉阻滯，出現(xiàn)骨骼肌無力、呼吸抑制等。而且該類藥物有耳鳴、眩暈等不良反應，盡

21、量避免與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用。,,9.肌松藥  該類藥物如筒箭毒堿、阿曲庫銨等能松弛骨骼肌，對呼吸肌有麻痹作用，如與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用，可能加重后者的神經(jīng)肌肉阻滯作用。,10.多粘菌素B  該藥主要通過尿液排泄，對腎功能影響較多見，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿及尿素氮、血肌酐升高，甚至發(fā)生腎小管壞死及腎衰竭；該藥靜脈注射可出現(xiàn)呼吸抑制。應避免與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用，防止發(fā)生腎損害及神經(jīng)肌肉阻滯。,11.鎮(zhèn)靜催眠

22、藥  地西泮、肌松劑等合用可致神經(jīng)—肌肉阻滯作用加強，引起骨骼肌麻痹，當與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用時要密切檢測用藥者的呼吸功能?！∷?，對進行手術麻醉或術后恢復期的病人以及正在服用地西泮藥物的病人，應慎用氨基糖苷類抗生素。,12.堿性藥物  氨基糖苷類藥物在堿性條件下抗菌活性增強，當某些堿性藥物如碳酸氫鈉、氨茶堿等與之聯(lián)合使用時能增強其抗菌效果，但是同樣能增強不良反應發(fā)生率。,四、臨床合理使用抗菌藥物的對策根據(jù)

23、藥效學和藥動學制訂給藥方案。,抗微生物藥可分為兩類：①. 濃度依賴型殺菌劑：濃度越高殺菌力越強，如喹諾酮類、氨基糖苷類。其重要參數(shù)為：Cmax/MIC之比值>8～12時或AUC/MIC(即AUIC) >125～250時不但起效快, 且能有效地殺滅菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)生, 臨床有效率可達>90%，故應該大劑量每日1次給藥。如氨基糖苷類為每日1次,氟喹諾酮類為每日1~2次為宜。,②. 非濃度依賴型殺菌劑（時間依賴型）：其Cm

24、ax相對不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時間對預測殺菌力更為重要，如β內(nèi)酰胺類抗生素在感染部位藥物濃度超過MIC的持續(xù)時間，即T>MIC為50%~60%時殺菌率最高，不同菌種要求給藥間隔時間的百分比不同。為此需要高效、長效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持MIC在間隔時間的50%~60%內(nèi)。,但應注意，當藥物濃度在MIC的4倍以上時，即使再增加藥物劑量也不會增加多少療效。反之過大劑量，還會導致全身性不良反應和耐藥幾率增

25、加。實驗證明用青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動物，當血藥濃度T>MIC不超過給藥間隔的20%時，死亡率為100%，如達到40%~50%或更長時間時，細菌學清除率可達90%~100%，動物均存活。,除了根據(jù)藥物的藥效學/藥動學參數(shù)制定給藥方案外，最新的辦法是關閉或縮小突變選擇窗(MSW)，最大限度的延長MSW。所謂MSW就是MPC與MIC之間的范圍, 即以MPC(防突變濃度為上限)，以MIC為下限的濃度范圍。MPC是防止耐藥突變菌