抗生素在肺部感染性疾病的應(yīng)用

1、,抗生素在肺部感染的應(yīng)用,前言,肺部感染是一常見病、多發(fā)病，占感染性疾病的首位，是導(dǎo)致死亡的第四大疾病。病原菌變化和細(xì)菌耐藥發(fā)展已成為肺部細(xì)菌感染治療的焦點(diǎn)。如何合理正確的使用抗生素，使之充分發(fā)揮效能，同時(shí)避免細(xì)菌耐藥發(fā)生？給臨床醫(yī)師應(yīng)用抗生素提出了一道難題。,肺部感染常見病原菌,革蘭氏陽性球菌：肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、糞腸球菌、類糞腸球菌。 革蘭氏陰性球菌：卡他莫拉菌。,肺部感染常見病原菌,革蘭氏

2、陰性桿菌：肺炎克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、枸櫞酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、坂琦腸桿菌、沙門氏菌屬、變形桿菌屬、摩根菌屬、耶爾森菌屬、不動(dòng)桿菌屬、黃單胞菌屬、軍團(tuán)菌。,致病機(jī)制,細(xì)菌主要通過其本身的侵襲作用及釋放外毒素、內(nèi)毒素發(fā)揮致病作用。在院外感染的肺炎中，盡管仍以肺炎球菌為主（40%）。金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌在不斷上升。而在院內(nèi)獲得性感染中，革蘭氏陰性桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌、變形桿菌、枸

3、櫞酸桿菌屬為主。但金黃色葡萄球菌，特別是 MRSA在外科、內(nèi)科ICU的感染率逐年上升。,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)制,細(xì)菌細(xì)胞壁通透性下降 細(xì)菌細(xì)胞上抗生素靶位改變 產(chǎn)生各種水解酶或修飾酶以水解或修飾抗生素,細(xì)菌細(xì)胞壁通透性下降,細(xì)胞膜上缺少細(xì)胞色素的電子通道 外膜蛋白通道發(fā)生改變 在酶的作用下，胞漿間隙中抗生素發(fā)生改變 排泄力提高，又稱反泵現(xiàn)象,細(xì)菌細(xì)胞上抗生素靶位改變,受抗生素攻擊的靶蛋白發(fā)生改變是細(xì)菌抵抗抗生素的一種機(jī)制。,產(chǎn)生水

4、解酶或修飾酶,染色體基因突變；靜息的染色體基因經(jīng)誘導(dǎo)而高濃度表達(dá)；質(zhì)粒通過結(jié)合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化三種方式在細(xì)菌之間交換遺傳物質(zhì)；轉(zhuǎn)座子基因可隨意進(jìn)出于質(zhì)粒和染色體。,滅活酶或鈍化酶產(chǎn)生,?-內(nèi)酰胺酶（?-lactamase） （見表1）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 氨基糖甙類鈍化酶 （見表2）超廣譜酶（extended spectrum ?- Laclamases, ESBLS） 質(zhì)粒介導(dǎo)的?-內(nèi)酰胺酶（Ampc酶） 金屬酶,?-內(nèi)酰

5、胺酶的分類（表1）,主要氨基糖苷類鈍化酶的種類及作用底物（表2）,抗生素的作用機(jī)理,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成 抑制細(xì)菌核酸的合成 抑制細(xì)菌葉酸代謝,呼吸系統(tǒng)感染常用抗生素,?-內(nèi)酰胺類：青霉素、頭孢菌素等氨基糖甙類 大環(huán)內(nèi)脂類 林可霉素 多粘菌素類 多肽類抗生素喹諾酮類,?-內(nèi)酰胺類,?-內(nèi)酰酶通過與PBPs相結(jié)合，發(fā)揮作用，屬于繁殖期殺菌劑 。主要包括：青霉素類頭孢菌素類其他

6、?-內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素類,青霉素：對(duì)革蘭氏陽性與革蘭氏陰性菌、厭氧菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，但對(duì)?-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 。,青霉素類,青霉素V ：耐酸、口服吸收好，抗菌譜與青霉素相同，抗菌作用較差 。,青霉素類,耐酶青霉素 ：包括苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林，均對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)酶金葡菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌無效 。,青霉素類,氨基青霉素 主要有氨芐西林和阿莫西林，對(duì)腸球菌活性突出，抗菌譜廣。大腸桿菌、沙門菌屬、志

7、賀菌屬、流感桿菌、變形桿菌敏感，對(duì)綠膿桿菌耐藥 。,青霉素類,抗綠膿桿菌青霉素 包括哌拉西林、羥芐西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林 。抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌等多數(shù)革蘭陰性桿菌有效，對(duì)各種厭氧菌和部分脆弱桿菌有效。,青霉素類,抗革蘭氏陰性桿菌青霉素包括替莫西林和美洛林西?？咕V窄，對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、枸椽酸桿菌有效。對(duì)綠膿桿菌、腸球菌耐藥 。,頭孢菌素類,一代頭孢：包括頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶。主要用于耐青霉素金葡萄、大

8、腸桿菌、流感桿菌、變形桿菌 等。,頭孢菌素類,二代頭孢：包括頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢克洛?？咕V較一代頭孢菌素為廣 。,頭孢菌素類,三代頭孢：對(duì)?-內(nèi)酰胺酶更加穩(wěn)定，抗菌譜更廣，對(duì)腸桿菌屬和綠膿桿菌更加有效 。,三代頭孢,頭孢噻肟對(duì)腸桿菌屬作用強(qiáng) 。頭孢曲松對(duì)腸桿菌屬作用強(qiáng) 。頭孢他啶對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌有效 。頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌具有良好的效果 。,其他?-內(nèi)酰胺類抗生素,?-內(nèi)酰胺酶抑

9、制劑：舒巴坦 、克拉維酸 、他唑巴坦 頭霉素 ：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦氧頭孢烯類：拉氧頭孢氟氧頭孢 碳青酶烯類：亞胺培南 單環(huán)內(nèi)酰胺類：氨曲南,?-內(nèi)酰胺酶抑制劑,舒巴坦對(duì)多種內(nèi)?-酰胺酶有抑制作用，制劑有：頭孢哌酮 +舒巴坦（舒普深）；氨芐西林+ 舒巴坦（優(yōu)力新）?？死S酸制劑有：替芐西林+克拉維酸（特美?。?。他唑巴坦：青霉烷酸的鹵衍生物，作用更強(qiáng)。制劑有：哌拉西林+他唑巴坦。,碳青酶烯類,碳青酶烯類：亞胺培南、美

10、羅培南抗菌譜很廣，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性及陰性菌有抗菌活性，對(duì)?-內(nèi)酰胺穩(wěn)定，主要用于多重耐藥菌 。,單環(huán)內(nèi)酰胺類,單環(huán)內(nèi)酰胺類：氨曲南屬窄譜抗生素，對(duì)青霉素、頭孢菌素過敏者仍可使用本品。,氨基糖甙類,靜止期殺菌劑。包括慶大霉素、妥布霉素、西索米星、奈替米星、阿米卡星、異帕米星。,大環(huán)內(nèi)脂類,對(duì)革蘭氏陽性球菌和桿菌、腸球菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，但對(duì)金葡菌耐藥很高。包括紅霉素（抗菌作用強(qiáng)，胃腸道反應(yīng)多 ）、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、羅紅霉素、阿奇

11、霉素 等。,,林可霉素對(duì)革蘭氏陽性菌和各種厭氧菌具有良好的殺菌作用，但對(duì)腸球菌耐藥 ?？肆置顾剌^林可霉素作用強(qiáng)。多粘菌素包括多粘菌素B、E,多肽類抗生素,萬古霉素主要用于金葡、腸球菌及表皮葡萄球菌全身感染。磷霉素：為廣譜殺菌劑 。,喹諾酮類,培氟沙星、依諾沙星:口服吸收好，體內(nèi)作用強(qiáng)。氧氟沙星：對(duì)革蘭氏陰性及陽性作用強(qiáng)。環(huán)丙沙星：體外抗菌作用強(qiáng)，適用于各種細(xì)菌感染。,抗菌藥物的作用機(jī)理分類,臨床應(yīng)用抗生素面臨的主要問題,耐甲氧

12、西林金葡菌（MRSA） 超廣譜?-內(nèi)酰胺酶酶介導(dǎo)的耐藥 細(xì)菌感染的多重耐藥問題 耐萬古霉素腸球菌（VRE） 質(zhì)粒介導(dǎo)type I ?-lac Ampc酶,如何合理正確使用抗生素,充分發(fā)揮抗生素的效能 減少抗生素的副作用 避免耐藥現(xiàn)象的發(fā)生,充分發(fā)揮抗生素的效能,1.盡早確立病原學(xué)診斷 2.注意抗生素的代謝特點(diǎn)，確定給藥途徑,3.了解抗生素在肺內(nèi)的分布,大環(huán)內(nèi)脂類、林可霉素、利福平、氯霉素在氣管中濃度很高。 氨芐西林

13、、頭孢菌素在較大劑量時(shí)支氣管中亦可達(dá)到有效高濃度。 喹諾酮類抗生素能很好的穿透支氣管,4.抗生素敏感性試驗(yàn),最低抑菌濃度（MIC） MIC50和MIC90. 高度敏感：常規(guī)用藥時(shí)平均濃度達(dá)到MIC 5倍時(shí)。 中度敏感：常規(guī)用藥平均濃度略高于MIC。 耐藥：藥物對(duì)某一細(xì)菌的藥敏高于藥物在血液或體液中可能達(dá)到的濃度。,,5.抗生素的后效應(yīng) 6.抗生素的作用方式,減少抗生素副作用,1.神經(jīng)系統(tǒng)損害：青霉素、哌拉西林，泰能可誘發(fā)癲癇

14、。氯霉素可引起視神經(jīng)炎，氨基糖甙類可引起聽神經(jīng)損害。 2.腎臟損害：氨基糖甙類、萬古霉素、多粘菌素B、E、頭孢噻啶等可引起腎臟損害。,,3.肝臟損害：四環(huán)素、利福平可直接損害肝臟。利福平、紅霉素可引起黃疸和肝臟損害。 4.血液系統(tǒng)損害：氯霉素可引起貧血、再障 。,,5.消化道反應(yīng)：使用廣譜抗生素可引起偽膜性腸炎。 6.過敏反應(yīng)：青霉素、鏈霉素、慶大霉素、磺胺均可引起過敏，甚至過敏性休克?？梢鹌ふ睿绨逼S西林、環(huán)丙沙星常見皮疹。,

15、,7.二重感染：又稱“菌群交替癥”。在抗生素使用過程中出現(xiàn)新的感染，包括革蘭氏陰性菌、真菌、葡萄球等。感染部位可有口腔、消化道、尿道等。,避免耐藥菌的發(fā)生,1.對(duì)藥物的改造 ??-內(nèi)酰胺類側(cè)鏈上增加基團(tuán)，阻止水解酶的作用。??-內(nèi)酰胺類抗生素加用酶抑制劑，如：舒巴坦、克拉維酸、他唑巴坦等 。,,2.醫(yī)生合理使用抗生素 原則：抗生素的合理使用是指有明確指征的前提下，選擇有針對(duì)性的藥物，采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?。以達(dá)到控制感染，并盡可能的

16、減少各種不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。,常用細(xì)菌抗生素使用原則,金葡菌：MSSA（對(duì)甲氧西林敏感）：首選：苯唑西林或氯唑西林加利福平或慶大霉素。替代：頭孢唑啉、頭孢呋辛。,MRSA,首選：萬古霉素、去甲萬古霉素加利福平或氨基糖甙類。替代：氟喹諾酮類、碳青霉烯類。,腸桿菌,大腸桿菌、克霉伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬（ESBLs、AMPC）。 首選：二、三代頭孢加氨基糖甙類。替代：氟喹諾酮類、氨曲南，泰能、?-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑。,流感桿

17、菌,首選：二、三代頭孢、新大 環(huán)內(nèi)脂類、氟喹諾酮類。替代：?-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑。,,銅綠假單胞菌首選：氨基糖甙類、抗假單胞菌?-內(nèi)酰胺類（哌拉西林、替卡西林、頭孢他啶、頭孢哌酮）。替代：氨基甙糖甙類加氨曲南、泰能。 不動(dòng)桿菌首選：泰能、氟喹諾酮類加阿米卡星、頭孢哌酮加舒巴坦。,,軍團(tuán)菌首選：紅霉素加利福平、環(huán)丙沙星。替代：新大環(huán)內(nèi)脂類加利福平。 厭氧菌首選：青霉素聯(lián)合甲硝唑、克林霉素、?-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑。

18、替代：替硝唑、氨芐西林，頭孢西丁。,對(duì)超廣譜酶類細(xì)菌抗生素應(yīng)用,首選：泰能。替代：頭霉素，或聯(lián)合用藥，?-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑（必須給予相當(dāng)高的劑量）。環(huán)丙沙星、阿米卡星根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行選擇。,,質(zhì)粒介導(dǎo)的Ampc酶首選：泰能，第四代頭孢菌素，如頭孢吡肟（cefepime）。替代：氟喹諾酮類、氨基糖甙類。 嗜麥芽假單胞菌，可產(chǎn)生碳青霉烯酶（金屬酶）。 首選：哌拉西林加他唑巴坦、特美汀。,哌拉西林他唑巴坦,適用于對(duì)哌拉西林耐藥，

19、但對(duì)哌拉西林他唑巴坦敏感的細(xì)菌如大腸埃希菌、擬桿菌屬、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌引起的中、重度感染 。用法用量： 成人及12歲以上的青少年4.5g，每8h一次緩慢靜脈注射或靜脈滴注(滴入時(shí)間20-30分鐘以上)。,頭孢孟多,頭孢孟多對(duì)多數(shù)革蘭陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用。但腸球菌屬、MRSA、 沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌對(duì)本品耐藥。 用法用量 ：成人一日劑量為2.0～8.0g，分3～4次給藥，一日最高劑量不超過12

20、g。,頭孢美唑,本品屬頭霉素類，一般與第二代頭孢菌素并論。頭孢美唑?qū)Υ竽c桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌和痢疾桿菌、脆弱類桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用。沙雷菌屬、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌和李司忒菌均對(duì)本品耐藥。用法用量 ：成人一日劑量為1～2g，分為2次 ，重癥或頑癥時(shí)，成人可用到1日4g 。,頭孢他定,對(duì)大腸埃希菌、肺炎桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌等有高度抗菌活性。但腸球菌和耐甲氧西林葡萄球菌則往往對(duì)本品耐藥

21、。用法用量 ：成人一日劑量4～6g，2～3次 ，嚴(yán)重感染可增量至0.15～0.2g／kg.d，分3次靜脈注射。,頭孢哌酮舒巴坦,革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和部分厭氧菌較強(qiáng)的抗菌作用。用法用量 ：2～4g（即頭孢哌酮1～2g/日），嚴(yán)重或難治性感染，劑量可增至8.0g/日（即每日4g頭孢哌酮），等分2～4次給藥。 但注意舒巴坦最大推薦劑量為4g/日 。,頭孢吡肟,對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌包括腸桿菌屬、綠膿桿菌、嗜血桿菌屬、奈瑟淋球菌屬、葡

22、萄球菌及鏈球菌(除腸球菌外)都有較強(qiáng)抗菌活性。 用法用量：成人1g～2g/次，1～2次/日。肌注或靜注，亦可靜滴。,亞胺培南西司他 汀,適用于多種病原體所致需氧/厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療。如嚴(yán)重肺部感染病人 、高度耐藥致病菌感染可能性的病人（指住院超過5-7天） 。用法及用量：靜脈滴注: 輕度感染:250mg，每日2次。中度感染:500～1000mg，每日2～3次。 嚴(yán)重感染:1000mg，每日3～4次

23、。,美羅培南,革蘭陽性需氧菌：肺炎鏈球菌（不包括青霉素耐藥性菌株）、草綠色鏈球菌。 革蘭陰性需氧菌：大腸桿菌、流感嗜血桿菌（β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、肺炎克雷伯菌、綠膿假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌。 厭氧菌：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。,美羅培南,但對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌天然耐藥用法用量 ：肺炎、尿路感染、皮膚或軟組織感染，0.5g，每8小時(shí)給藥一次。院內(nèi)獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細(xì)胞減少患者的合并感染、敗血

24、癥的治療，每8小時(shí)給藥一次，每次1g，靜脈滴注。腦膜炎患者，推薦每8小時(shí)給藥一次，每次2g。,萬古霉素,用于治療MRSA引起的感染，對(duì)青霉素過敏的患者及不能使用其他抗生素包括青霉素、頭孢菌素類，或使用后治療無效的葡萄球菌、腸球菌和棒狀桿菌、類白喉?xiàng)U菌屬等感染患者。 副作用:快速靜滴可能發(fā)生類過敏性反應(yīng)，包括低血壓、喘息、呼吸困難、蕁麻疹或瘙癢。亦可能引起身體上部的潮紅（“紅頸”）或疼痛及胸部和背部的肌肉抽搐,萬古霉素,腎毒性 耳毒

25、性 用法用量:２ｇ，可分為每６小時(shí)0.５ｇ或每１２小時(shí)１ｇ,利奈唑胺,耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染，院內(nèi)獲得性肺炎，致病菌MRSA)或肺炎鏈球菌(包括多藥耐藥的菌株[MDRSP])。用法用量 ：每12小時(shí)600mg，靜脈注射或口服 。,莫西沙星,成人(≥18歲)上呼吸道和下呼吸道感染，如：急性竇炎，慢性支氣管炎急性發(fā)作，社區(qū)獲得性肺炎；以及皮膚和軟組織感染。革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍