基本用藥在感染性疾病中的應用

1、,基本用藥在感染性疾病中的應用,,第一篇以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療策略,臨床如何用好抗生素？,正確的經(jīng)驗性治療正確的對待患者群體正確的分析病原學正確的把握藥物特性、劑量和療程正確的考慮單用還是聯(lián)合,,以 PK/PD 理念優(yōu)化抗菌治療方案,內(nèi)容,抗菌藥物PK/PD分類根據(jù)PK/PD指導耐藥革蘭陰性菌感染抗菌治療危重癥患者抗生素個體化劑量選擇的挑戰(zhàn)與應對,與抗生素療效相關(guān)的藥代動力學參數(shù)有-血漿濃度-時間曲線

2、中的曲線下面積（AUC）-血漿中藥物的峰濃度（Cmax）-藥物的半衰期（T1/2）-藥物表現(xiàn)分布容積（藥物在體內(nèi)達動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值）,血藥濃度mg/l,與抗生素療效相關(guān)的藥效學參數(shù)有 +MIC：MIC50、 MIC90 +亞MIC＋防耐藥突變選擇窗（ＭＰＣ）＋殺菌效應作用的時間（包括PAE）＋病原菌的清除率,,血藥濃度>致病菌4-5 倍 MIC時，殺菌效果基本飽和。抗菌作用與藥物在體內(nèi)濃度

3、超過藥物對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)。fT>MIC,時間依賴抗菌藥物,濃度依賴抗菌藥物,血藥峰濃度越高，清除致病菌作用越強。對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度Cmax/MIC，AUC/MIC,,,0,,Time (hours),時間依賴性,抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù),AUC：藥時曲線下面積；Cmax ：高峰血藥濃度,濃度依賴性,濃度,濃度依賴性,濃度-時間依賴性,抗菌藥物按PK/PD分類,Ambrose P G

4、 et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86,不同抗菌藥物預期療效的靶值,不同抗菌藥物預期療效的靶值,Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53,a.腸桿菌科細菌腹腔感染; b. CAP,Intern J.of Antimicrobial Agents 32 (2008) 294–301,內(nèi)容,抗菌藥PK/PD分類根據(jù)PK/PD指導耐藥革蘭陰性菌

5、感染抗菌治療危重癥患者抗生素個體化劑量選擇的挑戰(zhàn)與應對,濃度依賴性抗菌藥物： 在安全劑量范圍內(nèi)，可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。時間依賴性抗菌藥物：延長%T>MIC方法：延長輸注時間提高給藥頻率增加給藥劑量,,,,time,Effect,PK/PD,,,,不同PK/PD特點藥物提高藥效的方法,增加每次日給藥次數(shù),增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。,延長點滴時間或持續(xù)給藥對%T＞M

6、IC的影響,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高；但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加。,增加每次給藥量對%TMIC的影響,JohnS hopkins 感染性疾病診斷與治療,抗生素常規(guī)劑量和給藥間隔,嚴重和耐藥菌感染抗生素劑量和給藥間隔,內(nèi)容,抗菌藥PK/PD分類根據(jù)PK/PD指導耐藥革蘭陰性菌感染抗菌治療危重癥患者抗生素個體化劑量選擇的挑戰(zhàn)與應對,危重癥患者個體化劑量面臨

7、著兩大挑戰(zhàn),Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.,抗生素,1. 危重癥疾病,2. 細菌,影響抗生素PK特征,敏感率降低，影響抗生素PD特征,藥物的PK特點受以下因素影響藥物的表觀分布容積（Vd）藥物的血漿蛋白結(jié)合率藥物清除率（肝腎功能）,挑戰(zhàn)1: 危重癥疾病對抗生素藥動學的影響,Vd：藥物體內(nèi)分布近似容積Vd=Dose(mg)/Concs.(m

8、g/L)相同Dose, Vd ，Concs,表觀分布容積（Vd）,決定初始劑量（負荷劑量）,血漿,組織,組織,血漿,Vd < Vd,Vd越小，藥物排泄越快，體內(nèi)存留時間越短Vd越大，藥物排泄越慢，體內(nèi)存留時間越長,補液和毛細血管壁通透性增加使分布容積增加心輸出量增加肝、腎血流增加血清蛋白水平降低ICUs特有的腎臟替代治療,疾病狀態(tài)影響血藥濃度,重癥患者分布容積增加導致血液及組織藥物

9、濃度降低,抗生素分布容積vs疾病嚴重程度,100例ICU成人及兒童阿米卡星分布容積,分布容積隨嚴重程度而增加ICU中所有水溶性抗生素的分布容積均增加應使用高于標準劑量的起始劑量,Marik. JAC,1991;27supp C:81-9.,挑戰(zhàn)1: 危重癥疾病對抗生素藥動學的影響,低蛋白血癥影響藥物代謝——尤其高蛋白結(jié)合率抗生素,低蛋白血癥,Vd增加,高蛋白結(jié)合率藥物與蛋白結(jié)合減少,血漿中游離狀態(tài)藥物濃度增加,血藥濃度降低 不

10、達標,Cl增加,,,,,,,,,DALI研究: 對于危重癥患者, 標準抗生素劑量可能達不到最大抗菌活性的PK/PD目標,Roberts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.,約20%的危重癥患者未達到最保守的PK/PD目標 (50% f T>MIC),(N=361),DALI 研究 = 即ICU患者中的抗生素水平定義研究,DALI研究啟示: 危重癥患者中抗生素劑

11、量策略,危重癥患者感染特點：與非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素藥動學有明顯改變危重病患者更易發(fā)生耐藥菌感染標準抗生素劑量方案對于危重癥患者不太可能達到最大抗菌活性的PK/PD目標，這將增加危重癥患者的臨床治療失敗和/或耐藥發(fā)生風險采用更加個體化的抗生素劑量方案，對改善危重癥患者預后可能是必要的,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509. Ro

12、berts JA, et al. Clin Infect Dis. 2014 Apr;58(8):1072-83.,挑戰(zhàn)2：細菌對抗生素的敏感率降低,ICU分離菌株的MIC值通常高于其它臨床環(huán)境中的分離菌株,ICU和非ICU來源銅綠假單胞菌對抗菌藥物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.,除多粘菌素、阿米卡星外，ICU和非ICU來源的銅綠假單胞菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率低于80%,

13、ICU和非ICU來源鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率,敏感率(%),ICU和非ICU來源的鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的敏感率均低于80%,李耘,等.中國臨床藥理學雜志.2014;20(3):260-277.,挑戰(zhàn)2：細菌對抗生素的敏感率降低,ICU分離菌株的MIC值通常高于其它臨床環(huán)境中的分離菌株；MIC增加導致抗生素達到其PK/PD閾值的暴露量也增加常規(guī)敏感、中介和耐藥的判斷方式，可能不適用于危重癥患者重癥患者抗菌藥物PK特點改變，可

14、能敏感折點接近于中介或耐藥即使折點落在敏感范圍，也仍有可能未達到在危重癥患者中的PK/PD目標使用標準劑量方案可能會增加劑量不足的發(fā)生概率,Roberts JA, et al. Lancet Infect Dis. 2014 Jun;14(6):498-509.,T>MIC（1,2,4,8,16,32,64）的目標達成率100%-0%,個體化治療,MIC血藥濃度計算AUC/MIC, Cmax /MIC, T>MIC

15、達到PK/PD標準參考文獻,小結(jié),與普通患者相比，部分抗生素在危重癥患者的藥動學有明顯改變，標準抗生素劑量方案用于危重癥患者不太可能達到最佳PK/PD目標，進而極有可能增加了臨床治療失敗和/或耐藥的風險需采用個體化方案優(yōu)化危重癥患者中抗生素劑量，即基于細菌MIC，和PK/PD目標，制定相應的抗生素劑量方案，以提高治療成功率,耐藥革蘭陰性菌感染的聯(lián)合抗菌治療,多重耐藥（MDR)現(xiàn)狀聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義聯(lián)合治療方案

16、的推薦,主要內(nèi)容,WHO發(fā)布全球耐藥性細菌報告：情況極為嚴峻！,2014年4月，世衛(wèi)組織（WHO）發(fā)布了史上最完整的基于114個WHO會員國資料的《2014全球抗菌藥物耐藥調(diào)查的報告》報告顯示：抗菌藥物的廣泛耐藥性，已經(jīng)出現(xiàn)在世界上每一個角落《Nature》關(guān)注末日危機：后抗生素時代即將到來！“在后抗生素時代，即使是普通感染和輕傷也有可能致命。而這已經(jīng)不是什么關(guān)于世界末日的幻想故事，這種情況很可能就在二十一世紀發(fā)生”

17、 —— Keiji Fukuda在報告前言中寫道,World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance,耐藥菌的挑戰(zhàn)已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的熱點,,,在歐洲個別國家碳青霉烯類非敏感肺炎克雷伯菌發(fā)生率高達68%,41,23,000 死亡/年 ? 1架

18、巨型噴氣式飛機墜機/周,在美國，每年有：,世界其他地區(qū)的評估數(shù)據(jù)與此類似,3個威脅級別18種耐藥菌,2005-2014年CHINET耐藥監(jiān)測肺炎克雷伯菌碳青霉烯類耐藥率（%）,2005-2014年CHINET耐藥監(jiān)測不動桿菌屬碳青霉烯類耐藥率（%）,year,%耐藥率,2005-2014年CHINET耐藥監(jiān)測銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥率（%）,46,碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌,CRE=carbapenam-resistant

19、 enterobacteriacaeCPE=carbapenamase-producing enterobacteriacaeCRE ≈ XDR,CHINET 2005～2014 CRE的比例逐年上升,中國感染與化療雜志. 2008;8:1-9; 2008;8:325-333; 2009;9:321-329; 2010;10:325-334; 2011;11:321-329 *。,非發(fā)酵菌多數(shù)藥物敏感率低于60%，提示需要聯(lián)合用

20、藥*,百分比,*2013年衛(wèi)生部監(jiān)測網(wǎng)血培養(yǎng)結(jié)果(155940),多重耐藥（MDR)現(xiàn)狀聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義聯(lián)合治療方案的推薦,主要內(nèi)容,重度感染患者聯(lián)合治療生存獲益的薈萃分析,研究共納入62項研究，其中包括：13項隨機對照研究34項回顧性隊列研究15項前瞻性觀察性研究,Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 38:000–000,對重癥感染及休克患者，聯(lián)合治療可明顯降低患者死亡率

21、,結(jié)論：對高風險及危及生命的感染，聯(lián)合治療更好,Kumar A et al. Crit Care Med 2010; 38:000–000,單藥vs聯(lián)合治療MDR、EDR和PDR不動桿菌感染的系統(tǒng)性回顧分析,Poulikakos P et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2014;16. DOI 10.1007/s10096-014-2124-9,對KPC感染，聯(lián)合治療的死亡率顯著低于單藥治療,D

22、aikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,P = 0.018,隨著時間的推移，采用聯(lián)合治療方案的患者累積生存率明顯優(yōu)于單藥治療患者,Kaplan -Meier生存評估模型顯示，隨著時間的推移，采用聯(lián)合治療方案的患者累積生存率明顯優(yōu)于單藥治療患者,累積生存率,確診為BSI后的時間(天),P=0.003,Daikos GL,et al. Antimi

23、crob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,多重耐藥（MDR)現(xiàn)狀聯(lián)合抗菌治療多重耐藥感染的臨床意義聯(lián)合治療方案的推薦,主要內(nèi)容,聯(lián)合用藥的適應證,病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染。單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染，需氧菌及厭氧菌混合感染，復數(shù)菌感染，以及多重耐藥菌或泛耐藥菌感染。需長療程治療，如某些侵襲性真菌病，結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌。毒性較大的抗菌藥物，聯(lián)合用藥時

24、劑量可適當減少，但需有臨床資料證明其同樣有效。,2015版抗菌藥物臨床應用指導原則,抗菌藥物聯(lián)合應用的結(jié)果,聯(lián)合用藥之優(yōu)劣,優(yōu)勢增加初始恰當治療的概率獲得協(xié)同作用預防耐藥性的產(chǎn)生劣勢費用不良反應DDD,,治療原則,XDR-GNB感染的抗菌治療原則-以聯(lián)合治療為主,聯(lián)合用藥時抗菌藥物應具備的條件,汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114,,4,,,抗菌譜應盡可能廣，這對病因未明的嚴重感染尤為

25、重要,1,,2,,3,聯(lián)合應用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者,體外試驗呈協(xié)同或累加作用,兩者具相似的藥代動力學特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用,,,,為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內(nèi)達到滿意的協(xié)同作用，所選藥物最好具備下列條件：,KPC感染的治療策略,Rafailidis PI,et al. Curr Opin Infect Dis.2014 Dec;27(6):4

26、79-83,聯(lián)合治療似乎優(yōu)于單藥治療碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)的MIC ≤ 8mg/L時，含有碳青霉烯類的聯(lián)合治療方案似乎優(yōu)于不含碳青霉素類的聯(lián)合治療方案對碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)的MIC > 8mg/L時，含有粘菌素、高劑量替加環(huán)素、磷霉素和氨基糖苷類的聯(lián)合治療方案似乎具有治療優(yōu)勢,KPC感染聯(lián)合方案推薦,1.Lee GC,et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob.2012 De

27、c 13;11:32.2. Qureshi ZA,et al. Antimicrob Agents Chemother.2012 Apr;56(4):2108-13.,MDR鮑曼不動桿菌聯(lián)合治療方案推薦,,,,碳青霉烯類抗生素+含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)+多西環(huán)素碳青霉烯類+利福平+多黏菌素或妥布霉素等,碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑、多黏菌素、替加環(huán)素等舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑聯(lián)合米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、多黏菌素E

28、、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素等多黏菌素E聯(lián)合含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類抗生素替加環(huán)素聯(lián)合含舒巴坦的復合制劑(或舒巴坦)、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素E、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素,,,兩藥聯(lián)合用,三藥聯(lián)合,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識.中華醫(yī)學雜志.2012;92(2):76-86.,XDR鮑曼不動桿菌感染VAP：碳青霉烯類聯(lián)合替加環(huán)素治療顯著提高患者30天生存率,一項前瞻性研究，比較亞胺培南

29、聯(lián)合替加環(huán)素(TIC)與亞胺培南聯(lián)合舒巴坦(SIC)治療XDR-AB引起的VAP療效。成人VAP患者接受亞胺培南/西司他丁500mg q6h聯(lián)合舒巴坦1.5-2.0g q6h治療，此方案治療3天無效者納入SIC組(n=56)，給予亞胺培南/西司他丁（根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整每日劑量）延長輸注時間至3小時，并聯(lián)合標準劑量的替加環(huán)素，療程至少10天。主要研究終點：30天住院生存率，死亡危險因素等。,Jean SS,et al. J Micro

30、biol Immunol Infect.2015 Aug 14. pii: S1684-1182(15)00819-1.,,MDR銅綠假單胞菌感染聯(lián)合治療推薦,抗假單胞菌頭孢菌素 或碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑＋抗假單胞菌氟喹諾酮類 或氨基糖苷類,1.MOORE NM et al. Clin Lab Sci 2011;24(1):522.Am J Respir Crit Car

31、e Med, 2005;171: 388–416.,,XDR-GNB感染的抗菌藥物選擇,多粘菌素類舒巴坦及含舒巴坦的合劑碳青霉烯類四環(huán)素類抗菌藥物替加環(huán)素氨基糖苷類磷霉素,,多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類可避免耐藥性出現(xiàn),Thiola等建議使用多粘菌素和亞胺培南聯(lián)合治療，認為這樣可以避免單一治療出現(xiàn)的耐藥性,Thiolas A,et al. Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr;49(4):135

32、4-8.,,舒巴坦及含舒巴坦的合劑,因β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對不動桿菌具良好的抗菌活性，國際上常使用氨芐西林/舒巴坦，國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染。通常舒巴坦的劑量不超過4.0g/天，對MDRAB及XDRAB感染國際上推薦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。腎功能減退患者，需調(diào)整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦治療XDRAB感染常與替加環(huán)素、米諾環(huán)素、碳青霉烯類或氨基糖苷

33、類等藥物聯(lián)合用藥。常用劑量為3.0g （頭孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，靜脈滴注。氨芐西林/舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮/舒巴坦，國內(nèi)應用少。,碳青霉烯類,近年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，我國的耐藥率約60％；肺炎克雷伯菌對其耐藥率約10%。通常碳青霉烯類不單用于XDR革蘭陰性菌感染的治療。有研究提示碳青霉烯類可用于MIC≤4 mg/L的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，需大劑量給藥（如美羅培南2g

34、 q8h）、延長靜脈滴注時間至2~3 h。常用的品種美羅培南及亞胺培南，常與多粘菌素類、替加環(huán)素、磷霉素等聯(lián)合應用。PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16mg/L），延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時間如每次靜滴時間延長至3h，可使血藥濃度高于MIC的時間（T>MIC）延長，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究。,70,對于CRE，碳青霉烯 1mg/L≤MIC＜4mg/L時可采用聯(lián)合治療方案,可通

35、過下列方式：碳青霉烯類高劑量、延長輸注方案建議與另一種活性化合物聯(lián)合使用,Daikos & Markogiannakis Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.,當1mg/L≤MIC＜4mg/L時,71,耐碳青霉烯腸桿菌科細菌 當MIC>8mg/L，碳青酶烯類治療失敗率高達75%,Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682.,,,

36、15項研究中50例碳青霉烯類單藥治療的CPE感染結(jié)果,碳青霉烯類藥物MIC(ug/ml),,患者例數(shù),,治療成功患者例數(shù),,治療失敗患者例數(shù),,治療失敗率(%),,總數(shù),小計,,b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信區(qū)間 = 1.32-42.52.,對于CRE，碳青霉烯 MIC>8mg/L時失敗率高，不推薦聯(lián)合,不同碳青霉烯類聯(lián)合方案治療KPC感染的預后: 三聯(lián)的死亡率較低,Daikos GL,et al. A

37、ntimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.,四環(huán)素類抗菌藥物,米諾環(huán)素對鮑曼不動桿菌具良好抗菌活性，2012年CHINET監(jiān)測耐藥率為42％；嗜麥芽窄食單胞菌對其耐藥率低，為4%。米諾環(huán)素為少數(shù)幾個推薦作為治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌藥之一。美國FDA批準米諾環(huán)素注射劑用于鮑曼不動桿菌的治療，給藥方案為米諾環(huán)素100mg q12h靜脈滴注，但臨床資料不多。國內(nèi)目前無米諾環(huán)素

38、注射劑，可使用口服片劑或多西環(huán)素注射劑（劑量同米諾環(huán)素）與其他抗菌藥聯(lián)合治療XDRAB及嗜麥芽窄食單胞菌感染。,替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合治療MIC明顯降低,J Int Med Res. 2013 Dec;41(6):1830-7,頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素治療,頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素可以降低ICU內(nèi)肺部感染PR-AB患者的炎癥反應，提高脫機成功率和生存率,馬明遠等，中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2013 20（6）： 34

39、9-52,A 組：頭孢哌酮舒巴坦 B 組：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星C 組：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素,,氨基糖苷類,有研究提示氨基糖苷類治療碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染（80%為血流感染）取得較好的療效，這類藥物多與其他抗菌藥物聯(lián)合治療XDR-GNB感染。氨基糖苷類主要以原型從腎臟排出，尿液中濃度高，適用于尿路感染的治療。國外推薦阿米卡星或異帕米星每天15mg/kg，對于嚴重感染且腎功能正常者，可加量至0.8g 每天一次給藥