阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效和安全性

1、抗血小板治療在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的實(shí)踐與發(fā)展,100.2015.002.001,缺血性卒中二級(jí)預(yù)防,腦卒中二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵在于：對(duì)腦卒中病因的診斷及危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)醫(yī)生應(yīng)充分利用現(xiàn)有的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的檢查手段，對(duì)患者進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及病因診斷針對(duì)不同病因，并根據(jù)危險(xiǎn)因素的多寡和嚴(yán)重程度，對(duì)不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行分層，制定出具有針對(duì)性的個(gè)體化的治療方案,2010中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南,藥物治療主要內(nèi)容,根據(jù)病因

2、的進(jìn)行的抗栓治療可干預(yù)的危險(xiǎn)因素的控制,200.2015.001.009,,美國(guó)50年經(jīng)驗(yàn)：卒中年復(fù)發(fā)率隨著抗栓治療的增加而降低,在過去50年里，卒中和血管事件發(fā)生率得到明顯的降低，最重要的原因是血壓控制的改善以及抗血小板藥物的積極使用,對(duì)1960-2009年間的采用藥物進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行回顧，共納入59項(xiàng)研究，對(duì)照組患者66157例，干預(yù)組患者70757例。,Hong KS, et al. Circulation,&

3、#160;2011; 123(19): 2111-2119,200.2015.002.019,Yusuf S, et al. Lancet, 2011; 378(9798): 1231-1243,PURE研究是一項(xiàng)前瞻性城鄉(xiāng)流行病學(xué)研究，2003.1-2009.12，納入來自17個(gè)不同收入水平國(guó)家的153 996名成人，年齡35-70歲，其中自我報(bào)告的腦卒中事件2292例。,PURE研究：與歐美國(guó)家相比，中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防藥物臨床應(yīng)用明

4、顯不足,,200.2015.002.021,2010 ChinaQUEST研究：中國(guó)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防現(xiàn)狀并不樂觀，藥物依從性差,中國(guó)城市卒中二級(jí)預(yù)防現(xiàn)狀：抗血小板藥與降脂藥用藥依從性顯著下降,Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-974,,200.2015.002.022,ChinaQUEST研究（卒中照料與治療生活質(zhì)量）是一項(xiàng)在中國(guó)37個(gè)城市進(jìn)行的多中心、前瞻性、62家醫(yī)院參加的注冊(cè)研究，納

5、入2006年連續(xù)5個(gè)月期間內(nèi)因急性缺血性卒中或腦出血被收治入院的患者(年齡≥15歲)。分別在基線(知曉后盡快評(píng)估)、出院時(shí)、卒中后3個(gè)月和12個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行四次評(píng)估,2010 ChinaQUEST研究：停止抗血小板藥物治療的原因分析,Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-974,停用抗血小板治療藥物的原因,200.2015.002.023,血小板在動(dòng)脈粥樣硬化血栓斑塊形成和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,

6、狹窄的動(dòng)脈粥樣硬化血管在高切應(yīng)力下血小板粘附、活化和聚集是動(dòng)脈血栓形成的基礎(chǔ),Juan F. , et al. European Heart Journal (2004)25, 1197–1207,,200.2015.002.010,2002 ATC薈萃分析：抗血小板治療是卒中二級(jí)預(yù)防的有效途徑,Antithrombotic Trialists‘ Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-86,2

7、002年抗栓試驗(yàn)協(xié)作組發(fā) 表的一項(xiàng)薈萃分析，共納入287項(xiàng)隨機(jī)臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對(duì)照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案對(duì)照研究共涉及77 000例患者。,200.2015.002.011,長(zhǎng)期堅(jiān)持抗血小板治療顯著降低72.5%缺血性卒中復(fù)發(fā)再住院風(fēng)險(xiǎn)！,Burke JP, et al. Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-1030,堅(jiān)持抗血小板治療定義為出院后未中斷氯吡格

8、雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫治療處方；未堅(jiān)持治療定義為前一次處方藥服完后30天內(nèi)未再配藥,缺血性卒中復(fù)發(fā)再住院風(fēng)險(xiǎn)堅(jiān)持治療 vs 未堅(jiān)持治療 HR（95%CI）,0.275 (0.134-0.564),美國(guó)大型醫(yī)療保健項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫中的回顧性報(bào)銷數(shù)據(jù)分析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年。,200.2015.002.012,權(quán)威指南高級(jí)別推薦長(zhǎng)期抗血小板治療用于缺血性卒中二級(jí)預(yù)防,20

9、12美國(guó)ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治療指南,對(duì)非心源性缺血性卒中患者，推薦長(zhǎng)期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治療優(yōu)于無抗血小板治療(1A)、口服抗凝藥(1B)、聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林(1B) 。 在推薦的抗血小板方案中，推薦氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫優(yōu)于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)。,Guyatt G

10、H, et al. Chest, 2012; 141(2 Suppl): 7S-47S,200.2015.002.013,阿司匹林通過使COX-1不可逆乙?；M(jìn)而抑制TXA2發(fā)揮抗血小板作用,1.Wei C. Lau, et al. Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 12, December 2006,阿司匹林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路徑,100.2015.002.002,1977年

11、，AITIA研究首次證實(shí)阿司匹林可預(yù)防卒中復(fù)發(fā),1977年發(fā)表于美國(guó)《Stroke》的一項(xiàng)研究首次證明阿司匹林可以預(yù)防卒中復(fù)發(fā),,安慰劑組TIA比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于阿司匹林組（20 vs 8）,兩組患者隨機(jī)化后6個(gè)月的臨床結(jié)果,1.Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-314,100.2015.002.003,此后，阿司匹林用于缺血性卒中預(yù)防的療效被更多研究證實(shí),1.Ruth M, et al.

12、 Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 327,100.2015.002.004,薈萃分析顯示：阿司匹林預(yù)防缺血事件療效有限,13%,1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199,100.2015.002.005,薈萃分析：增加阿司匹林劑量不能減少缺血事件發(fā)生率,1.Algra A, van Gijn J

13、. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-199,100.2015.002.006,,ATC薈萃分析：增加阿司匹林劑量不能減少血管事件發(fā)生率,1.Antithrombotic Trialists‘ Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-86,2002年抗栓試驗(yàn)協(xié)作組發(fā) 表的一項(xiàng)薈萃分析，共納入287項(xiàng)隨機(jī)臨床研究。其中抗血小板治療安慰劑對(duì)照研究

14、共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案對(duì)照研究共涉及77 000例患者。,100.2015.002.007,低劑量阿司匹林已顯著增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是Hp感染患者,1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779–786.3.中國(guó)幽門螺桿菌科研協(xié)作組. 現(xiàn)代消化及介入診療

15、.2010;15（5）:265-10.,100.2015.002.008,大型Meta分析結(jié)果顯示，阿司匹林顯著增加任何大出血、胃腸道大出血和顱內(nèi)大出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),,1.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-638,100.2015.002.009,2009年ATT Meta分析：阿司匹林顯著增加顱外大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),2009年ATT Meta分析，納入6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究以

16、及16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防研究。,,1.Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,,100.2015.002.010,2009年ATT Meta分析：阿司匹林顯著增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),2009年ATT Meta分析，納入6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究以及16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防研究。,,1.Antithrombotic

17、Trialists' (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,,100.2015.002.011,學(xué)術(shù)界始終致力于尋找比阿司匹林療效及安全性更優(yōu)的藥物,100.2015.002.012,血小板在動(dòng)脈粥樣硬化血栓斑塊形成和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,狹窄的動(dòng)脈粥樣硬化血管在高切應(yīng)力下血小板粘附、活化和聚集是動(dòng)脈血栓形成的基礎(chǔ),Juan F. , et

18、 al. European Heart Journal (2004)25, 1197–1207,,1. Warden, B. A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 223–235 (2012).2. Biochemical Pharmacology, Vol. 59, pp. 347–356, 2000. \,不同于阿司匹林，氯吡格雷選擇性抑制ADP與P2Y12受體結(jié)合，多途徑抗血小板聚集,

19、,,100.2015.002.013,氯吡格雷用于治療缺血性卒中的證據(jù)不斷增加,1.Ruth M. , et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327,100.2015.002.014,CAPRIE研究：氯吡格雷與阿司匹林的頭對(duì)頭對(duì)照研究,- 目的: - 比較氯吡格雷75 mg/d和活性對(duì)照阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性- 方法: - 雙盲、隨機(jī)、多中心、前瞻性研究(16

20、個(gè)國(guó)家的384個(gè)中心)- 人群: - 19 185位患者 （已排除阿司匹林不耐受患者）: 缺血性卒中, < 6個(gè)月 心肌梗死 (MI), < 35 天 外周動(dòng)脈病隨訪1-3 年 (平均1.9年)- 主要復(fù)合終點(diǎn): - 缺血性卒中、心梗和血管性死亡,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,100.2015.002.

21、015,CAPRIE研究：氯吡格雷較阿司匹林可顯著降低包括卒中在內(nèi)的缺血性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)8.7%,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周動(dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d,100.2015.002.016,CAPRIE研究：對(duì)合并糖尿病患者，氯吡

22、格雷較阿司匹林顯著降低缺血性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-6282.Hirsh J, et al. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2106-2110,來自CAPRIE針對(duì)合并糖尿病患者的亞組研究，納入3,866例患者。,*終點(diǎn)事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院,100.2015.002.017,C

23、APRIE研究：對(duì)伴缺血性卒中史患者，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),P=0.045,來自CAPRIE針對(duì)既往有缺血性卒中史患者的的亞組研究，納入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。患者平均隨訪1.6年，其中12.8%的患者堅(jiān)持用藥達(dá)3年。,終點(diǎn)事件包括心梗、卒中、血管性死亡,1.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532,P=0.039,100.2015.00

24、2.018,2014最新研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,,回顧性隊(duì)列研究，納入2003-2009年診斷為缺血性卒中的臺(tái)灣患者1884例。所有患者均在卒中發(fā)生后接受至少30天的阿司匹林治療，后改為氯吡格雷74.6mg/d治療或阿司匹林100.9mg/d繼續(xù)治療。平均隨訪時(shí)間2.4年。,100.2015.002.019,2014最新研究：

25、氯吡格雷降低復(fù)合終點(diǎn)事件的療效更優(yōu),1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,主要終點(diǎn)事件：所有類型卒中（包括缺血性和出血性）、心梗,100.2015.002.020,ASOP研究：氯吡格雷顯著增加缺血性卒中患者5年無復(fù)合血管事件生存率和5年總生存率,1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450,復(fù)合心血管事件：卒中復(fù)發(fā)、心梗

26、、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運(yùn)重建、主動(dòng)脈瘤破裂、外周動(dòng)脈粥樣硬化血管病變、猝死,雅典5年回顧性研究，納入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組平均劑量為75mg/d，平均治療隨訪39個(gè)月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪41個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)5年,100.2015.002.021,氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板機(jī)制不同導(dǎo)致出血機(jī)制及風(fēng)險(xiǎn)不同,阿司匹林,氯吡格雷,1. Jeffrey S , et a

27、l. MAm JCardiol 2013;112:737e7452.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induced bleeding episodes,100.2015.002.022,CAPRIE研究：氯吡格雷胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于阿司匹林,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 132

28、9-1339,前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇?dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d,100.2015.002.023,卒中危險(xiǎn)分層工具ESSEN評(píng)分中所列危險(xiǎn)因素大部分為血管因素,ESRS（Essen Stroke Risk Score）是基于CAPRIE研究卒中亞組的卒中預(yù)測(cè)模型，有助于分層評(píng)估缺血性卒中患者的長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),CAPRIE Steering Committ

29、ee.Lancet,1996;348:1329-39,0-2分：低?；颊撸?3-6分：高?；颊?；7-9分：極高危患者,200.2015.001.005,,2014最新研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,100.2015.002.024,薈萃分析顯示，與雙抗相比，阿司匹林顱內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，而氯吡格雷可顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),1.

30、Lee M, et al. Ann Intern Med.2013;159:463-470,納入7項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪1年以上的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，共涉及患者39574例患者,雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫中的一種,100.2015.002.025,CAPRIE研究：氯吡格雷因胃腸道不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率低于阿司匹林,P<0.05,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9

31、038): 1329-1339,100.2015.002.026,因?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)與獲益無法平衡，2014年FDA不支持阿司匹林用于卒中一級(jí)預(yù)防,FDA回顧數(shù)據(jù)后，認(rèn)為這些證據(jù)不足以支持阿司匹林用于心臟病發(fā)作和卒中一級(jí)預(yù)防在一級(jí)預(yù)防獲益不明確的情況下使用阿司匹林，可能造成相關(guān)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，包括增加胃出血和腦出血的風(fēng)險(xiǎn),1.http://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers/ucm39057

32、4.htm,100.2015.002.027,2009年ATT薈萃分析，阿司匹林用于卒中一級(jí)預(yù)防，顱外大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,2009年ATT研究，納入6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究以及16項(xiàng)二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)行薈萃分析。,1.Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,100.2015.002.028,2012

33、年Meta分析：阿司匹林用于卒中一級(jí)預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)升高70%,共納入9項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照，不少于1000例患者參與的阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究，共涉及患者102 621例，平均隨訪6.2年,1.Seshasai SR, et al. Arch Intern Med, 2012; 172(3): 209-216,與安慰劑相比，阿司匹林總出血風(fēng)險(xiǎn)升高了70%,,100.2015.002.029,2014 JPPP研究：阿司匹林用于亞洲人群卒中一級(jí)預(yù)

34、防出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加85%,JPPP研究納入了日本14464例年齡在60-85歲的參與者，來自1007個(gè)初級(jí)保健診所，因高血壓、血脂異?；蛱悄虿【驮\。隨機(jī)接受非盲法的阿司匹林治療組（100mg/d）或非阿司匹林治療組。,1.Ikeda Y, et al. JAMA. [Epub ahead of print] 2014.11.17,對(duì)于年齡≥60歲，且存在動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的日本患者，每日低劑量阿司匹林不顯著降低心血管死亡、非致死卒中和

35、非致死心梗組成的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加85%,100.2015.002.030,JPPP研究結(jié)果提示，使用阿司匹林進(jìn)行卒中一級(jí)預(yù)防需要考量出血風(fēng)險(xiǎn),JPPP研究結(jié)果與此前的一級(jí)預(yù)防研究（主要包括極低危者）結(jié)果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，亞洲人群使用阿司匹林的的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高極低危險(xiǎn)患者不應(yīng)使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，甚至更低劑量也不應(yīng)使用雖然某些風(fēng)險(xiǎn)水平患者在使用阿司匹林一級(jí)預(yù)防時(shí)獲益可能超過風(fēng)險(xiǎn)，但不能確定風(fēng)

36、險(xiǎn)水平,2.Gaziano JM, et al. JAMA. [Epub ahead of print] 2014.11.17,使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的時(shí)機(jī)，應(yīng)個(gè)體化評(píng)估患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)！,100.2015.002.031,2014 AHA/ASA指南較2011版阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防的推薦級(jí)別降低,Goldstein LB, et al. Stroke, 2011; 42(2): 517-584; Meschia JF, et

37、 al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-3832,100.2015.002.032,10 年風(fēng)險(xiǎn) 6-10%,10 年風(fēng)險(xiǎn)＞10%,I 類推薦,IIa 類推薦,,,國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南高級(jí)別推薦氯吡格雷為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的首選用藥,2010中國(guó)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南1抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50～325 mg/d)都可以做為首選藥物 (I,A);有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于

38、阿司匹林，尤其對(duì)于高危患者獲益更顯著 (I,A).2014年美國(guó)AHA/ASA預(yù)防卒中及TIA指南2對(duì)于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板藥優(yōu)于抗凝藥，被推薦用于減少卒中及其他心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（I,A)阿司匹林（50-325mg/d）單藥（I,A）或聯(lián)合用藥阿司匹林（25mg）+緩釋雙嘧達(dá)莫（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的初始用藥（修訂的推薦）氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/雙嘧達(dá)莫是卒

39、中二級(jí)預(yù)防合理的選擇,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì). 中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160.2.AHA/ASA. Stroke. 2014;45:2160-2236.,100.2015.002.033,總 結(jié),阿司匹林用于缺血性卒中二級(jí)預(yù)防療效有限阿司匹林用于缺血性卒中二級(jí)預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加氯吡格雷用于缺血性卒中預(yù)防的療效和安全性顯著優(yōu)于阿司匹林權(quán)威指南推薦缺血性卒中二級(jí)預(yù)防首選氯吡格雷,100.2015.00