講課中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘研究

1、脫髓鞘疾病 Demyelinating Disease,第一節(jié) 概述(overview),脫髓鞘疾病(demyelinating disease ) 是一組以髓鞘破壞或脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)疾病。,,myelin,髓鞘,？,髓鞘: 包繞在有髓神經(jīng)軸索外面的細(xì)胞膜 周圍神經(jīng)髓鞘: 來源于雪旺細(xì)胞 中樞神經(jīng)髓鞘: 來源于少突膠質(zhì)細(xì)胞,保護(hù)軸索,傳導(dǎo)沖動(dòng),絕緣作用,,髓鞘組成&生理功能,,,髓鞘的生理

2、功能,,The gray matter is made up of cell bodies. White matter consists mostly of axons with their envelope of myelin,腦的灰質(zhì)是由胞體組成，而白質(zhì)主要由有髓鞘的軸突(神經(jīng)纖維)組成,cell body,,軸突,Axon,(神經(jīng)沖動(dòng)),有髓鞘神經(jīng)纖維的正常傳導(dǎo)功能,MS神經(jīng)纖維的髓鞘脫失,(郎飛氏結(jié)),(軸突),(髓鞘),神經(jīng)脫

3、髓鞘示意圖,,,脫髓鞘疾病,1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘： 正常髓鞘的脫失：腦脊髓炎性脫髓鞘 髓鞘形成缺陷：腦白質(zhì)營養(yǎng)不良2）周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘： 正常髓鞘的脫失：急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 髓鞘形成缺陷：遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺性周圍神經(jīng)病I型,正常髓鞘的脫髓鞘病,原發(fā)性,繼發(fā)性,多發(fā)性硬化 視神經(jīng)脊髓炎 同心圓硬化 播散性腦脊髓炎,缺血性卒

4、中 CO中毒 腦橋髓鞘中央溶解癥 其他因素(腦外傷\腫瘤等),髓鞘形成障礙性疾病,異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,免疫介導(dǎo)的炎細(xì)胞浸潤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病分類,,,,,,,,第二節(jié) 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS),發(fā)病率較高 呈慢性病程 傾向于年輕人罹患 估計(jì)全球年輕 MS患者約100萬,MS主要臨床特點(diǎn),MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn), 遺傳易感個(gè)

5、體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫病,CNS散在分布的多數(shù) 病灶 病程中緩解復(fù)發(fā) 癥狀\體征空間多發(fā)性 &病程時(shí)間多發(fā)性,概念,感染病毒可能與CNS髓鞘蛋白&少突膠質(zhì)細(xì)胞 存在共同抗原 病毒氨基酸序列與MBP等髓鞘組分多肽氨基酸 序列相同或極相近 T細(xì)胞激活&生成抗病毒抗體與髓鞘多肽片段 發(fā)生交叉反應(yīng)→脫髓鞘病變,1. 病毒感染&自身免疫,病因&發(fā)病機(jī)

6、制,迄今不明, MS可能是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病,MS有明顯家族傾向 兩同胞可同時(shí)罹患 約15%的MS患者有一患病親屬 患者一級親屬患病風(fēng)險(xiǎn)較一般人群大12~15倍,MS遺傳易感性可能由多數(shù)弱作用基因相互作用, 決定MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),2. 遺傳因素,病因&發(fā)病機(jī)制,15歲后從MS高發(fā)區(qū)移民至低發(fā)區(qū)，發(fā)病率仍高；而15歲前即移民，發(fā)病率可降低。,3. 環(huán)境因素,病因&發(fā)病機(jī)制,MS發(fā)病率隨緯度增高而呈增加趨勢,M

7、S在高社會經(jīng)濟(jì)地位群體較常見：與貧窮無關(guān),發(fā)病率: 北歐\北美\澳洲溫帶約100:10萬(1:1000),亞洲&非洲約5:10萬，中國預(yù)測為2:10萬。,,腦室旁多發(fā)硬化的脫髓鞘病灶,,,,,局灶性、多位于腦室周、脊髓或視神經(jīng)的白質(zhì)的散在脫髓鞘病灶,病理,多發(fā)性硬化-視神經(jīng)炎髓鞘染色：可見視交叉和一側(cè)視束髓鞘丟失,,,多于20-40歲起病，男性比女性的高峰發(fā)病年齡晚5年，男女患病之比約1:2急性和亞急性起病臨床表現(xiàn)：空間

8、的多發(fā)（病變部位的多發(fā)）、時(shí)間的多發(fā)（緩解-復(fù)發(fā)的病程）。由于大腦、腦干、小腦、脊髓可同時(shí)或相繼受累，故其臨床癥狀和體征多種多樣。,臨床表現(xiàn),時(shí)間的多發(fā)性空間的多發(fā)性臨床特點(diǎn),臨 床 表 現(xiàn) 復(fù) 雜,視力障礙：最常見且常為首發(fā)癥狀，急性視神經(jīng)炎或球后視神經(jīng)炎，30%病例有眼肌麻痹，核間性眼肌麻痹被認(rèn)為MS的重要體征之一。旋轉(zhuǎn)性眼震。視束、視交叉、視輻射的脫髓鞘引起不同類型的視野缺損。 肢體無力：一個(gè)或多個(gè)肢體的無力。 感覺

9、異常：淺感覺、深感覺障礙。Lhermitte征 共濟(jì)失調(diào)：部分晚期可有Charcot三主征自主神經(jīng)功能障礙：直腸、膀胱、性功能障礙，提示脊髓受累精神癥狀和認(rèn)知功能障礙：多為抑郁、易怒、脾氣暴躁。,臨床癥狀和體征,發(fā)作性癥狀：持續(xù)時(shí)間短暫、可被特殊因素誘發(fā)的感覺或運(yùn)動(dòng)異常。（數(shù)秒至數(shù)分鐘，頻繁或過度換氣、焦慮或維持肢體某種姿勢可誘發(fā)） 機(jī)制：可能與興奮性信號傳遞到脫髓鞘帶并擴(kuò)散至鄰近的軸突引起異常興奮有關(guān)。 多

10、見于復(fù)發(fā)緩解期。 常見：構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、單肢痛性發(fā)作及感覺遲鈍、面部痙攣、閃光、陣發(fā)性瘙癢、強(qiáng)直性發(fā)作等。,其他：伴周圍神經(jīng)損害和多種其他自身免疫疾病,臨床癥狀和體征,視力障礙肢體無力感覺異常共濟(jì)失調(diào)自主神經(jīng)功能障礙精神癥狀和認(rèn)知功能障礙發(fā)作性癥狀其他,臨床表現(xiàn),MS癥狀&體征(8點(diǎn)),表10-1 MS與治療決策有關(guān)的臨床病程分型,,臨床分型: 根據(jù)病程分為五型, 與治療決策有關(guān),臨床表現(xiàn),CSF單

11、個(gè)核細(xì)胞(MNC)輕度增多&正常CSF-IgG指數(shù)：約>70%MS患者(+) （ >0.7 ） [CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]?CSF-IgG寡克隆帶(OB) （+）,可為MS臨床診斷提供重要證據(jù) 為其他方法無法取代,1. 腦脊液(CSF)檢查,輔助檢查,視覺誘發(fā)電位(VEP) 腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) 體感誘發(fā)電位(SEP) 50%~

12、90%的MS患者可有一&多項(xiàng)異常,MS脫髓鞘病變使 神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢 潛伏期延長, 波幅降低,2. 誘發(fā)電位,輔助檢查,大小不一類圓形 T1WI低信號\T2WI 高信號 多位于側(cè)腦室體部 \前角&后角周圍 \半卵圓中心\胼胝體, 或?yàn)槿诤习?可有強(qiáng)化,3. MRI檢查,圖10-1 MS患者M(jìn)RI顯示腦室周圍白質(zhì)多發(fā)斑塊并強(qiáng)化,輔助檢查,圖10-1 MS患者

13、脊髓MRI的T2W像多發(fā)斑塊\ 增強(qiáng)后強(qiáng)化,3. MRI檢查,輔助檢查,頸胸段多見脊髓外周的白質(zhì)部分長度不超過兩個(gè)節(jié)段,MS患者M(jìn)RI腦干\腦室旁\丘腦\顳葉\半卵圓中心\皮質(zhì)下多發(fā)病灶,輔助檢查,3. MRI檢查,1. 診斷,診斷&鑒別診斷,確診MS準(zhǔn)則 緩解-復(fù)發(fā)病史 癥狀體征提示CNS一個(gè)以上分離病灶,診斷標(biāo)準(zhǔn),Poser（1983年）Paty（1988年）Barkhof和Tintore診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997年）

14、McDonald（2001年）McDonald（2005年）McDonald（2010年）,表10-2 Poser(1983)的MS診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷&鑒別診斷,1. 診斷,2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)對MRI顯示,空間播散（dissemination in space，DIS）時(shí)間播散（dissemination in time，DIT）（一）DIS：以下4個(gè)部位至少2個(gè)部位，每個(gè)部位≥1個(gè)T2WI病灶（四個(gè)部

15、位：腦室周圍、近皮層下、幕下、脊髓病灶） Gd的強(qiáng)化不作為DIS必要條件 （二）DIT：在隨訪時(shí)，有新的T2和/或Gd強(qiáng)化病灶，不論時(shí)間長短。 在任何時(shí)間內(nèi)，同時(shí)出現(xiàn)Gd強(qiáng)化和無強(qiáng)化病灶，可以替代MRI隨訪。,MS臨床特點(diǎn),要點(diǎn)提示,緩解-復(fù)發(fā)的病史&癥狀體征提示CNS一個(gè)以上 的分離病灶 是長期以來指導(dǎo)臨床醫(yī)生確診MS的準(zhǔn)則,腦動(dòng)脈炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 Sjögren綜合征（血管炎）

16、 神經(jīng)白塞病(細(xì)小血管炎，多發(fā)性多系統(tǒng)) 可通過病史\MRI&DSA鑒別,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(1) 復(fù)發(fā)性疾病,頗似亞急性進(jìn)展的 腦干脫髓鞘病變 MRI可鑒別,進(jìn)展緩慢的腦干膠質(zhì)瘤,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(2) 腦干膠質(zhì)瘤,→脊髓壓迫癥 進(jìn)行性痙攣性截癱, 伴后索損害 與脊髓型MS鑒別 脊髓MRI可確診,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(3) 頸椎病,年齡 起病更急

17、 病灶相對單一 MRI可確診,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(4) 腦梗死,1. 藥物治療,抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展 防止急性期病變惡化&緩解期復(fù)發(fā) 晚期對癥&支持療法, 減輕神經(jīng)功能障礙帶 來痛苦,治療,目的,抗炎&免疫調(diào)節(jié)作用 MS急性發(fā)作&復(fù)發(fā) 加速急性復(fù)發(fā)恢復(fù) 縮短復(fù)發(fā)期病程 不能預(yù)防復(fù)發(fā) 可出現(xiàn)嚴(yán)重副作用,①甲基潑尼松龍(methylprednisolone)大

18、劑量短程療法1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注, 3~5d一療程, 潑尼松1mg/(kg.d)\p.o, 4-6周逐漸減量 （成人中~重癥復(fù)發(fā)病例）,②潑尼松 80mg/d\p.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d減10mg, 1療程4~6w (發(fā)作較輕病人),(1) 皮質(zhì)類固醇,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,IFN-b1b & IFN-b1a對急性惡化效果

19、明顯IFN-b1a對維持病情穩(wěn)定有效,IFN- b1a & IFN- b1b重組制劑已作為RR-MS推薦用 藥批準(zhǔn)在美國&歐洲上市,免疫調(diào)節(jié)作用抑制細(xì)胞免疫,(2) b-干擾素療法,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,通常需持續(xù)用藥2年以上 用藥3年療效下降,國際MS協(xié)會推薦,(3) 醋酸格拉默(Glatiramer acetate，GA),是人工合成的親合力>天然MBP的無毒類似物 可

20、作為IFN-b治療RR-MS的替代療法,20mg/次/d, 皮下注射，療程2年,注射部位可產(chǎn)生紅斑, 約15%病人注射后出現(xiàn) 暫時(shí)性面紅\呼吸困難\胸悶\心悸&焦慮等,治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,Glatiramer acetate & IFN-b作為MS復(fù)發(fā)期首選治療,2~3mg/(kg·d)\p.o，治療2年 可降低MS復(fù)發(fā)率 不影響殘疾的進(jìn)展,(4) 硫唑嘌呤(azat

21、hioprine),治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,0.4g/(kg·d)，連用5d，如有效，可繼續(xù)每周用1天，連用3-4周 宜復(fù)發(fā)早期應(yīng)用 副作用低,(5) 大劑量免疫球蛋白靜脈輸注(IVIg),治療,1. 藥物治療,復(fù)發(fā)-緩解(R-R)型MS,治療方法尚不成熟, 皮質(zhì)類固醇、干擾素?zé)o效,治療,1. 藥物治療,繼發(fā)進(jìn)展(SP)型MS,氨甲蝶呤(methotrexate, MTX)環(huán)磷酰胺(cyclop

22、hosphamide)環(huán)孢霉素A (cyclosporine A),疲勞是常見主訴, 金剛烷胺(100mg, 晨&午po)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(氟西汀\西酞普蘭),(1) 運(yùn)動(dòng)&物理治療,保證足夠的臥床休息 避免過勞, 尤其急性復(fù)發(fā)期,治療,2. 對癥治療,氯化氨基甲酰甲基膽堿(bethanechol chloride) 對尿潴留可能有用,(2) 嚴(yán)重膀胱\直腸功能障礙,監(jiān)測殘余尿量是預(yù)防感染的重要

23、措施,治療,2. 對癥治療,(3) 嚴(yán)重痙攣性截癱&大腿痛性屈肌痙攣 可用氯苯氨丁酸(巴氯芬), po 卡馬西平地西泮和氯硝西泮,治療,2. 對癥治療,（4）震顫: 靜止性震顫，選用苯海索 2mg tid ，或左旋多巴250mg tid。意向性震顫，選用普萘洛爾10-20mg tid。外科干預(yù)，DBS，研究中。,治療,2. 對癥治療,預(yù)后迥異，大多數(shù)MS患者預(yù)后較樂觀 約半數(shù)患者發(fā)病10年只遺留輕&中度功

24、能障礙, 存活期長達(dá)20~30年 少數(shù)可于數(shù)年內(nèi)死亡,預(yù)后,急性發(fā)作后可部分恢復(fù), 但無法預(yù)測復(fù)發(fā)的時(shí)間 女性\40歲前發(fā)病, 視覺\體感障礙等, 預(yù)后良好 錐體系&小腦功能障礙提示預(yù)后較差,總結(jié),1、脫髓鞘的概念、分類2、多發(fā)性硬化流行病學(xué)（地理分布、種族差異、移民影響）3、MS病因與發(fā)病機(jī)制（病毒感染、自身免疫反應(yīng)、遺傳因素）4、MS病理（CNS白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性脫髓鞘斑塊，多發(fā)生的部位）5、臨床表現(xiàn)（8點(diǎn)）

25、6、臨床分型（五型）7、輔助檢查（CSF、電生理、MRI）8、診斷標(biāo)準(zhǔn)（時(shí)間多發(fā)、空間多發(fā)）9、鑒別診斷10、治療11、預(yù)后迥異（類型不同）,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報(bào)刊，我們能增長見識，擴(kuò)大自己的知識面。有許多