講課中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘研究

1、脫髓鞘疾病 Demyelinating Disease,第一節(jié) 概述(overview),脫髓鞘疾病(demyelinating disease ) 是一組以髓鞘破壞或脫髓鞘病變?yōu)橹饕卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)疾病。,,myelin,髓鞘,？,髓鞘: 包繞在有髓神經(jīng)軸索外面的細胞膜 周圍神經(jīng)髓鞘: 來源于雪旺細胞 中樞神經(jīng)髓鞘: 來源于少突膠質(zhì)細胞,保護軸索,傳導沖動,絕緣作用,,髓鞘組成&生理功能,,,髓鞘的生理

2、功能,,The gray matter is made up of cell bodies. White matter consists mostly of axons with their envelope of myelin,腦的灰質(zhì)是由胞體組成，而白質(zhì)主要由有髓鞘的軸突(神經(jīng)纖維)組成,cell body,,軸突,Axon,(神經(jīng)沖動),有髓鞘神經(jīng)纖維的正常傳導功能,MS神經(jīng)纖維的髓鞘脫失,(郎飛氏結),(軸突),(髓鞘),神經(jīng)脫

3、髓鞘示意圖,,,脫髓鞘疾病,1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘： 正常髓鞘的脫失：腦脊髓炎性脫髓鞘 髓鞘形成缺陷：腦白質(zhì)營養(yǎng)不良2）周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘： 正常髓鞘的脫失：急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 髓鞘形成缺陷：遺傳性運動感覺性周圍神經(jīng)病I型,正常髓鞘的脫髓鞘病,原發(fā)性,繼發(fā)性,多發(fā)性硬化 視神經(jīng)脊髓炎 同心圓硬化 播散性腦脊髓炎,缺血性卒

4、中 CO中毒 腦橋髓鞘中央溶解癥 其他因素(腦外傷\腫瘤等),髓鞘形成障礙性疾病,異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良,免疫介導的炎細胞浸潤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病分類,,,,,,,,第二節(jié) 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS),發(fā)病率較高 呈慢性病程 傾向于年輕人罹患 估計全球年輕 MS患者約100萬,MS主要臨床特點,MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c, 遺傳易感個

5、體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫病,CNS散在分布的多數(shù) 病灶 病程中緩解復發(fā) 癥狀\體征空間多發(fā)性 &病程時間多發(fā)性,概念,感染病毒可能與CNS髓鞘蛋白&少突膠質(zhì)細胞 存在共同抗原 病毒氨基酸序列與MBP等髓鞘組分多肽氨基酸 序列相同或極相近 T細胞激活&生成抗病毒抗體與髓鞘多肽片段 發(fā)生交叉反應→脫髓鞘病變,1. 病毒感染&自身免疫,病因&發(fā)病機

6、制,迄今不明, MS可能是T細胞介導的自身免疫病,MS有明顯家族傾向 兩同胞可同時罹患 約15%的MS患者有一患病親屬 患者一級親屬患病風險較一般人群大12~15倍,MS遺傳易感性可能由多數(shù)弱作用基因相互作用, 決定MS發(fā)病風險,2. 遺傳因素,病因&發(fā)病機制,15歲后從MS高發(fā)區(qū)移民至低發(fā)區(qū)，發(fā)病率仍高；而15歲前即移民，發(fā)病率可降低。,3. 環(huán)境因素,病因&發(fā)病機制,MS發(fā)病率隨緯度增高而呈增加趨勢,M

7、S在高社會經(jīng)濟地位群體較常見：與貧窮無關,發(fā)病率: 北歐\北美\澳洲溫帶約100:10萬(1:1000),亞洲&非洲約5:10萬，中國預測為2:10萬。,,腦室旁多發(fā)硬化的脫髓鞘病灶,,,,,局灶性、多位于腦室周、脊髓或視神經(jīng)的白質(zhì)的散在脫髓鞘病灶,病理,多發(fā)性硬化-視神經(jīng)炎髓鞘染色：可見視交叉和一側視束髓鞘丟失,,,多于20-40歲起病，男性比女性的高峰發(fā)病年齡晚5年，男女患病之比約1:2急性和亞急性起病臨床表現(xiàn)：空間

8、的多發(fā)（病變部位的多發(fā)）、時間的多發(fā)（緩解-復發(fā)的病程）。由于大腦、腦干、小腦、脊髓可同時或相繼受累，故其臨床癥狀和體征多種多樣。,臨床表現(xiàn),時間的多發(fā)性空間的多發(fā)性臨床特點,臨 床 表 現(xiàn) 復 雜,視力障礙：最常見且常為首發(fā)癥狀，急性視神經(jīng)炎或球后視神經(jīng)炎，30%病例有眼肌麻痹，核間性眼肌麻痹被認為MS的重要體征之一。旋轉性眼震。視束、視交叉、視輻射的脫髓鞘引起不同類型的視野缺損。 肢體無力：一個或多個肢體的無力。 感覺

9、異常：淺感覺、深感覺障礙。Lhermitte征 共濟失調(diào)：部分晚期可有Charcot三主征自主神經(jīng)功能障礙：直腸、膀胱、性功能障礙，提示脊髓受累精神癥狀和認知功能障礙：多為抑郁、易怒、脾氣暴躁。,臨床癥狀和體征,發(fā)作性癥狀：持續(xù)時間短暫、可被特殊因素誘發(fā)的感覺或運動異常。（數(shù)秒至數(shù)分鐘，頻繁或過度換氣、焦慮或維持肢體某種姿勢可誘發(fā)） 機制：可能與興奮性信號傳遞到脫髓鞘帶并擴散至鄰近的軸突引起異常興奮有關。 多

10、見于復發(fā)緩解期。 常見：構音障礙、共濟失調(diào)、單肢痛性發(fā)作及感覺遲鈍、面部痙攣、閃光、陣發(fā)性瘙癢、強直性發(fā)作等。,其他：伴周圍神經(jīng)損害和多種其他自身免疫疾病,臨床癥狀和體征,視力障礙肢體無力感覺異常共濟失調(diào)自主神經(jīng)功能障礙精神癥狀和認知功能障礙發(fā)作性癥狀其他,臨床表現(xiàn),MS癥狀&體征(8點),表10-1 MS與治療決策有關的臨床病程分型,,臨床分型: 根據(jù)病程分為五型, 與治療決策有關,臨床表現(xiàn),CSF單

11、個核細胞(MNC)輕度增多&正常CSF-IgG指數(shù)：約>70%MS患者(+) （ >0.7 ） [CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]?CSF-IgG寡克隆帶(OB) （+）,可為MS臨床診斷提供重要證據(jù) 為其他方法無法取代,1. 腦脊液(CSF)檢查,輔助檢查,視覺誘發(fā)電位(VEP) 腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) 體感誘發(fā)電位(SEP) 50%~

12、90%的MS患者可有一&多項異常,MS脫髓鞘病變使 神經(jīng)傳導速度減慢 潛伏期延長, 波幅降低,2. 誘發(fā)電位,輔助檢查,大小不一類圓形 T1WI低信號\T2WI 高信號 多位于側腦室體部 \前角&后角周圍 \半卵圓中心\胼胝體, 或為融合斑 可有強化,3. MRI檢查,圖10-1 MS患者MRI顯示腦室周圍白質(zhì)多發(fā)斑塊并強化,輔助檢查,圖10-1 MS患者

13、脊髓MRI的T2W像多發(fā)斑塊\ 增強后強化,3. MRI檢查,輔助檢查,頸胸段多見脊髓外周的白質(zhì)部分長度不超過兩個節(jié)段,MS患者MRI腦干\腦室旁\丘腦\顳葉\半卵圓中心\皮質(zhì)下多發(fā)病灶,輔助檢查,3. MRI檢查,1. 診斷,診斷&鑒別診斷,確診MS準則 緩解-復發(fā)病史 癥狀體征提示CNS一個以上分離病灶,診斷標準,Poser（1983年）Paty（1988年）Barkhof和Tintore診斷標準（1997年）

14、McDonald（2001年）McDonald（2005年）McDonald（2010年）,表10-2 Poser(1983)的MS診斷標準,診斷&鑒別診斷,1. 診斷,2010年McDonald標準對MRI顯示,空間播散（dissemination in space，DIS）時間播散（dissemination in time，DIT）（一）DIS：以下4個部位至少2個部位，每個部位≥1個T2WI病灶（四個部

15、位：腦室周圍、近皮層下、幕下、脊髓病灶） Gd的強化不作為DIS必要條件 （二）DIT：在隨訪時，有新的T2和/或Gd強化病灶，不論時間長短。 在任何時間內(nèi)，同時出現(xiàn)Gd強化和無強化病灶，可以替代MRI隨訪。,MS臨床特點,要點提示,緩解-復發(fā)的病史&癥狀體征提示CNS一個以上 的分離病灶 是長期以來指導臨床醫(yī)生確診MS的準則,腦動脈炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 Sjögren綜合征（血管炎）

16、 神經(jīng)白塞病(細小血管炎，多發(fā)性多系統(tǒng)) 可通過病史\MRI&DSA鑒別,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(1) 復發(fā)性疾病,頗似亞急性進展的 腦干脫髓鞘病變 MRI可鑒別,進展緩慢的腦干膠質(zhì)瘤,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(2) 腦干膠質(zhì)瘤,→脊髓壓迫癥 進行性痙攣性截癱, 伴后索損害 與脊髓型MS鑒別 脊髓MRI可確診,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(3) 頸椎病,年齡 起病更急

17、 病灶相對單一 MRI可確診,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(4) 腦梗死,1. 藥物治療,抑制炎性脫髓鞘病變進展 防止急性期病變惡化&緩解期復發(fā) 晚期對癥&支持療法, 減輕神經(jīng)功能障礙帶 來痛苦,治療,目的,抗炎&免疫調(diào)節(jié)作用 MS急性發(fā)作&復發(fā) 加速急性復發(fā)恢復 縮短復發(fā)期病程 不能預防復發(fā) 可出現(xiàn)嚴重副作用,①甲基潑尼松龍(methylprednisolone)大

18、劑量短程療法1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注, 3~5d一療程, 潑尼松1mg/(kg.d)\p.o, 4-6周逐漸減量 （成人中~重癥復發(fā)病例）,②潑尼松 80mg/d\p.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d減10mg, 1療程4~6w (發(fā)作較輕病人),(1) 皮質(zhì)類固醇,治療,1. 藥物治療,復發(fā)-緩解(R-R)型MS,IFN-b1b & IFN-b1a對急性惡化效果

19、明顯IFN-b1a對維持病情穩(wěn)定有效,IFN- b1a & IFN- b1b重組制劑已作為RR-MS推薦用 藥批準在美國&歐洲上市,免疫調(diào)節(jié)作用抑制細胞免疫,(2) b-干擾素療法,治療,1. 藥物治療,復發(fā)-緩解(R-R)型MS,通常需持續(xù)用藥2年以上 用藥3年療效下降,國際MS協(xié)會推薦,(3) 醋酸格拉默(Glatiramer acetate，GA),是人工合成的親合力>天然MBP的無毒類似物 可

20、作為IFN-b治療RR-MS的替代療法,20mg/次/d, 皮下注射，療程2年,注射部位可產(chǎn)生紅斑, 約15%病人注射后出現(xiàn) 暫時性面紅\呼吸困難\胸悶\心悸&焦慮等,治療,1. 藥物治療,復發(fā)-緩解(R-R)型MS,Glatiramer acetate & IFN-b作為MS復發(fā)期首選治療,2~3mg/(kg·d)\p.o，治療2年 可降低MS復發(fā)率 不影響殘疾的進展,(4) 硫唑嘌呤(azat

21、hioprine),治療,1. 藥物治療,復發(fā)-緩解(R-R)型MS,0.4g/(kg·d)，連用5d，如有效，可繼續(xù)每周用1天，連用3-4周 宜復發(fā)早期應用 副作用低,(5) 大劑量免疫球蛋白靜脈輸注(IVIg),治療,1. 藥物治療,復發(fā)-緩解(R-R)型MS,治療方法尚不成熟, 皮質(zhì)類固醇、干擾素無效,治療,1. 藥物治療,繼發(fā)進展(SP)型MS,氨甲蝶呤(methotrexate, MTX)環(huán)磷酰胺(cyclop

22、hosphamide)環(huán)孢霉素A (cyclosporine A),疲勞是常見主訴, 金剛烷胺(100mg, 晨&午po)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(氟西汀\西酞普蘭),(1) 運動&物理治療,保證足夠的臥床休息 避免過勞, 尤其急性復發(fā)期,治療,2. 對癥治療,氯化氨基甲酰甲基膽堿(bethanechol chloride) 對尿潴留可能有用,(2) 嚴重膀胱\直腸功能障礙,監(jiān)測殘余尿量是預防感染的重要

23、措施,治療,2. 對癥治療,(3) 嚴重痙攣性截癱&大腿痛性屈肌痙攣 可用氯苯氨丁酸(巴氯芬), po 卡馬西平地西泮和氯硝西泮,治療,2. 對癥治療,（4）震顫: 靜止性震顫，選用苯海索 2mg tid ，或左旋多巴250mg tid。意向性震顫，選用普萘洛爾10-20mg tid。外科干預，DBS，研究中。,治療,2. 對癥治療,預后迥異，大多數(shù)MS患者預后較樂觀 約半數(shù)患者發(fā)病10年只遺留輕&中度功

24、能障礙, 存活期長達20~30年 少數(shù)可于數(shù)年內(nèi)死亡,預后,急性發(fā)作后可部分恢復, 但無法預測復發(fā)的時間 女性\40歲前發(fā)病, 視覺\體感障礙等, 預后良好 錐體系&小腦功能障礙提示預后較差,總結,1、脫髓鞘的概念、分類2、多發(fā)性硬化流行病學（地理分布、種族差異、移民影響）3、MS病因與發(fā)病機制（病毒感染、自身免疫反應、遺傳因素）4、MS病理（CNS白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性脫髓鞘斑塊，多發(fā)生的部位）5、臨床表現(xiàn)（8點）

25、6、臨床分型（五型）7、輔助檢查（CSF、電生理、MRI）8、診斷標準（時間多發(fā)、空間多發(fā)）9、鑒別診斷10、治療11、預后迥異（類型不同）,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋。”通過閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學作品，我們能提高文學鑒賞水平，培養(yǎng)文學情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴大自己的知識面。有許多