曲妥珠單抗輔助治療研究匯總

1、曲妥珠單抗輔助治療研究匯總,僅供醫(yī)學、藥學專業(yè)人士參考2016, 02－Herceptin-ACE-2014,02,聲 明,本幻燈片僅以學術交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準的臨床適應癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書。曲妥珠單抗在中國的乳腺癌適應癥為：HER2 過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

2、乳腺癌輔助治療：單藥適用于接受了手術、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2 過度表達乳腺癌的輔助治療。,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標準化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究

3、曲妥珠單抗+標準化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）,,,,,,,,,,Lapatnib Approved,Preoperative trials of Dual Blockade,HER2+ 乳腺癌:  主要研究進展,1998,Trastuzumab  

4、Approved,2002,First  Preoperative  Trials  Reported  Paving  The  Way  For  Use  in  Early  Stage  Disease,2005,2005,Three  

5、;Large  Adjuvant  Trials    Reported,2007-­ 2008,2010,Initial Trials  of  T-­DM1,  Pertuzumab,   Neratnib,Pertuzumab  Approved,2012,2013,T-

6、DM1Approved,曲妥珠單抗一年輔助治療研究,HERA: 研究設計,Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,HER2陽性侵襲性 EBC (N=5102)*,隨機分組,*分層因素: 淋巴結狀態(tài), 輔助 CT 方案, 激素受體狀態(tài)和 內(nèi)分泌治療, 年齡, 區(qū)域,觀察(n=1698),1年的曲妥

7、珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1703),2年的曲妥珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1701),,手術 + (新)輔助CT±RT,,,,,,,,交叉,(n=885),127 vs 220P<0.0001,218 vs 321P<0.0001,369 vs 458P<0.0001,無病生存（DFS）獲益,不同時間點的1年組對照觀察組的DFS IT

8、T分析總結,Aron Goldhirsch et al. Lancet Oncol. 2013.,2005(0%),2006(4.3%),2008(33.8%),,,,0.54,0.64,0.76,中位隨訪(% 選擇性交叉后的隨訪時間),1年期曲妥珠單抗對照觀察組的DFS事件數(shù)量,中位隨訪 1 年,中位隨訪 4 年,中位隨訪 2 年,1年期曲妥珠單抗更優(yōu),觀察組更優(yōu),總生存獲益,不同時間點的1年組對照觀察組的OS ITT

9、分析總結,中位隨訪(% 選擇性交叉后的隨訪時間),1年期曲妥珠單抗對照觀察組的死亡事件數(shù)量,29 vs 37P=0.26,59 vs 90P=0.0115,182 vs 213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位隨訪 1 年,中位隨訪 4 年,中位隨訪 2 年,,,,,Aron Goldhirsch et al. Lancet Onco

10、l. 2013.,中位隨訪8年時的HERA研究，無論是否經(jīng)過選擇性交叉，在意向性治療（ITT）分析結果顯示：接受1年曲妥珠單抗治療對比觀察組在DFS和OS上獲得持續(xù)且顯著的獲益。本研究表明1年的曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌患者的標準輔助治療方案。,中位隨訪8年的1年組對照觀察組的DFS 和OS分析總結,HERA: 4年隨訪不良事件和心臟研究終點,*交叉患者從開始曲妥珠單抗治療始被刪失; ?不包括心臟死亡?20 紐約

11、心臟協(xié)會II和13 紐約心臟協(xié)會III和IV§ 無癥狀或有輕微癥狀,Gianni L, et al. 2011,曲妥珠單抗治療心臟不良事件發(fā)生率低,HERA: 8年隨訪不良事件和心臟研究終點,*交叉患者從開始曲妥珠單抗治療始被刪失; ?不包括心臟死亡?20 紐約心臟協(xié)會II和13 紐約心臟協(xié)會III和IV§ 無癥狀或有輕微癥狀,Gianni L, et al. 2011,曲妥珠單抗治療心臟不良事件發(fā)生率低,HE

12、RA: 小結,中位隨訪8年時的HERA研究，無論是否經(jīng)過選擇性交叉，在意向性治療（ITT）分析結果顯示：接受1年曲妥珠單抗治療對比觀察組在DFS和OS上獲得持續(xù)且顯著的獲益。本研究表明1年的曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌患者的標準輔助治療方案。1年的 曲妥珠單抗輔助治療耐受好 4年隨訪后顯示總心臟事件發(fā)生率低,Gianni L, et al. 2011,1年曲妥珠單抗治療是所有HER2-陽性 EBC患者的基礎治療,

13、,6 x T + C,AC→T,AC→TH,TCH,1年的曲妥珠單抗,HER2陽性淋巴結陽性 or 高風險 淋巴結陰性 EBCN=3222按淋巴結及激素受體狀態(tài)分層,,,,,4 x AC,4 x T,→,1年的曲妥珠單抗,BCIRG 006: 研究設計,4 x AC,4 x T,AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 環(huán)磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4T: 多西他賽 100 mg/m2 q3w x 4 (75

14、 mg/m2 q3w x 6，當聯(lián)合卡鉑)C: 卡鉑 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠單抗的用法為化療期間每周(4 mg/kg 首劑, 然后 2 mg/kg qw), 隨后6 mg/kg q3w，作為單藥治療至滿12個月的治療療程,Slamon D, et al. 2011,→,,存活且無疾病(%),,,,AC?THTCH AC?T,n107410751073,事件185214257,BCIRG 006:5年

15、隨訪后DFS,自隨機開始，年,,,,Slamon D, et al. 2011,AC?THTCH AC?T,,HR0.640.75 1 (ref),95% CI0.53?0.780.63?0.90?,P值<0.0010.04?,兩個方案中曲妥珠單抗治療的顯著 DFS 獲益,,,,BCIRG 006:5年隨訪后OS,存活 (%),自隨機開始，年,Slamon D, et al. 2011,AC?THTCHA

16、C?T,AC?THTCH AC?T,n107410751073,事件94113141,,,,,HR0.630.77 1 (ref),95% CI0.48?0.810.60?0.99?,P值<0.0010.038?,長期隨訪曲妥珠單抗的顯著OS獲益,BCIRG 006: 5年隨訪療效研究終點總結,185 vs 257,0.64 (0.53?0.78),No. 事件曲妥珠單抗 vs 觀察,HR (

17、95% CI),214 vs 257,0.75 (0.63?0.90),,,,0.0,,0.5,,1.0,1.5,DFS,OS,,AC→TH,TCH,AC→TH,TCH,94 vs 141,0.63 (0.48?0.81),113 vs 141,0.77 (0.60?0.99),,,,,,,,,,,,,,,,,HR (95% CI),Slamon D, et al. 2011,支持曲妥珠單抗,支持觀察,曲妥珠單抗聯(lián)合含蒽環(huán)和非含蒽環(huán)方案

18、顯示持續(xù)的療效獲益,BCIRG 006: 3/4級非血液學不良事件,*統(tǒng)計學上顯著較少事件,Slamon D, et al. 2011,5年隨訪后不同治療組間3/4級非血液學 AEs發(fā)生率低,BCIRG 006: 3/4級血液學不良事件,Slamon D, et al. 2011,*統(tǒng)計學上顯著較少事件,5年隨訪后不同治療組間3/4級血液學 AEs發(fā)生率相似,BCIRG 006:心臟死亡和CHF(獨立調(diào)整),Slamon D, et a

19、l. 2009; Slamon D, et al. 2011,長期隨訪顯示穩(wěn)定CHF率,,P=0.0121,,P<0.001,,,BCIRG 006: 平均LVEF(所有觀察),Slamon D, et al. 2011,,兩個赫賽汀治療組中LVEF >50% 長期維持且TCH組功能恢復好,59,62,63,65,66,0,,,,,,60,,48,,58,24,12,64,61,60,時間（月）,LVEF 點 (%),,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,AC→T(n=1014),AC→TH(n=1042),TCH(n=1030),,,,,,,36,,BCIRG 006: 小結,1年曲妥珠單抗治療提供顯著的臨床獲益，且該獲益5年隨訪后依然保持顯著的DFS和OS獲益長期隨訪后依然保持曲妥珠單抗和多西他賽同時使用有效且耐受好無論聯(lián)合蒽環(huán)或非蒽環(huán)化療，曲妥珠單抗治療持續(xù)獲益兩種聯(lián)合耐受性好非蒽環(huán)為基礎化療不良事件 (包括心血管事件) 發(fā)生率更

21、低,曲妥珠單抗 可以聯(lián)合含蒽環(huán)或非蒽環(huán) (TCH) 治療, 提供了靈活的選擇,Slamon D, et al. 2011,NCCTG N9831: 研究設計,Romond EH, et al. 2005,HER2陽性EBCN=2614,,隨機分組,AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),紫杉醇(qw x 12),紫杉醇(qw x 12),曲妥珠單抗(qw x 52),紫杉醇

22、(qw x 12) + 曲妥珠單抗 (qw x 52),NCCTG N9831 用于比較聯(lián)合或序貫曲妥珠單抗和紫杉醇的方案,A組,,,B組,,,C組,注: 序貫組(B) 從和NSABP B-31的聯(lián)合分析中排除,,,,,n=819,n=981,n=814,AC = 多柔比星/環(huán)磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w × 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk × 12)曲妥珠單抗 4 mg/kg 首劑，然后 2

23、mg/kg qw × 52,NSABP B-31: 研究設計,Romond EH, et al. 2005,HER2陽性EBCN=2043,,隨機分組,AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),紫杉醇(q3w x 4 or qw x 12),紫杉醇(q3w x 4 或 qw x 12) + 曲妥珠單抗 (qw x 52),組 1,,,組 2,,,,n=1024,n=1019,AC = 多柔比

24、星/環(huán)磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w × 4紫杉醇 175 mg/m2 q3w × 4 or 80 mg/m2 qw × 12曲妥珠單抗 4 mg/kg 首劑，然后 2 mg/kg qw × 52,= AC (多柔比星/環(huán)磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w × 4)= T(紫杉醇 80 mg/m2/wk × 12)= T(紫杉醇 175 mg/m2

25、q3w × 4 or 80 mg/m2 qw × 12)= H(曲妥珠單抗 4 mg/kg 首劑，然后 2 mg/kg qw × 52),,,,,聯(lián)合分析: 研究設計,Perez EA, et al. 2011,對照 組 (n=2017): AC?T,NCCTG N9831 A組(n=971),NSABP B-31 1組(n=1046),曲妥珠單抗 組 (n=2028): AC?TH,NCCTG N98

26、31 C組(n=973),NSABP B-31 2組(n=1055),T,H,AC,T,T,H,AC,T,AC,AC,,,同時使用曲妥珠單抗和紫杉醇,聯(lián)合分析: 4年隨訪后DFS,,,隨訪 (年),存活且無疾病(%),,,395,702,1132,1881,,,,,,,495,891,1300,1952,No.at risk,,,,1756,1652,4年時分層 HR = 0.52 (95% CI: 0.45?0.60); P<

27、0.001因素: 淋巴結, 激素受體狀態(tài), 紫杉醇用法, 研究,73.7%,86.8%,79.0%,85.7%,92.4%,88.0%,AC?T,AC?TH,,,,Perez EA, et al. 2011,所有時間點曲妥珠單抗治療顯示顯著的 DFS 獲益,,,,,,存活 (%),4年時分層HR = 0.61 (95% CI: 0.50?0.75); P<0.001因素: 淋巴結, 激素受體狀態(tài), 紫杉醇用法, 研究,85.6

28、%,96.1%,,92.7%,93.0%,,95.1%,97.7%,聯(lián)合分析: OS 第4年時隨訪,,AC?T,AC?TH,,Perez EA, et al. 2011,隨訪 (年),503,886,1375,1960,,,,,,,554,976,1420,1991,No.at risk,,,,1875,1816,長期隨訪后顯示OS顯著獲益于曲妥珠單抗治療,聯(lián)合分析:心臟事件獨立判定,Russell SD, et al. 2010,曲

29、妥珠單抗治療后有癥狀心臟事件發(fā)生率 非常低，為 2.0%，大部分患者治療后恢復,NCCTG N9831和NSABP B31: 小結,在本次4000多病人的分析中, 4年隨訪后，1年曲妥珠單抗提供持續(xù)的長期的長期生存優(yōu)勢DFS事件率相對減少48%死亡率相對減少39%曲妥珠單抗伴隨心臟事件發(fā)生率低、隨著時間推移未顯示增加,,1年曲妥珠單抗聯(lián)合或序貫紫杉醇治療提供長期獲益,Perez EA, et al. 2011,小結,曲妥珠單抗治

30、療的DFS和OS獲益長期隨訪后依然保持曲妥珠單抗可與化療聯(lián)合或序貫使用,為臨床醫(yī)生提供不同選擇，以便為患者提供更適合的治療曲妥珠單抗治療耐受性好心臟事件累積發(fā)生率長期隨訪后保持在低水平,1年曲妥珠單抗是 HER2陽性 EBC患者的基礎治療,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標準化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCT

31、G N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標準化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）,1年曲妥珠單抗標準治療是否最佳療程？,選擇短期療程的理由,短期療程減少相關毒性提高患者依從性減少治療費用

32、可能達到與1年標準治療相同的療效,法國弗朗什孔泰大學的Xavier Pivot博士,9周：FinHER研究設計,HER2（+）淋巴結陽性或高風險的淋巴結陰性乳腺癌患者（N=232）,隨機,D：多西他賽 ；V：長春瑞濱；C：環(huán)磷酰胺；E表柔比星；F：氟尿嘧啶H：曲妥珠單抗首劑4mg/kg；隨后2mg/kg qw x 9周,主要終點無遠處復發(fā)生存（DDFS）次要終點不良反應治療對LVEF的影響OS,芬蘭進行的一項前瞻性、

33、多中心、開放標簽、Ⅲ期隨機對照研究,1：1,Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.,FinHER研究：9周曲妥珠單抗治療可降低遠處復發(fā)及死亡風險,DDFS,OS,時間（年）,時間（年）,Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.,FinHER研究：9周曲妥珠單抗

34、治療心臟安全性良好,隨訪5年結果證實：9周曲妥珠單抗治療未顯著降低患者LVEF。,含曲妥珠單抗不含曲妥珠單抗,LVEF：左心室射血分數(shù),*與治療前相比,Joensuu H,et.Journal of Clinical Oncology.2009;27(34):5685-5692.,研究結論,®,®,J Clin Oncol 27:5685-5692.,曲妥珠單抗的9周輔助治療相比標準化療方案沒有增加HER2+乳腺

35、癌患者的遠期獲益;一年的曲妥珠單抗的輔助治療依然是標準治療,組織學確診為乳腺癌無轉(zhuǎn)移性病變原位癌侵襲性部位組織Her2陽性已接受≥4周期的（新）輔助化療N=3400,,曲妥珠單抗治療6個月,,按1:1隨機分組,曲妥珠單抗繼續(xù)治療6個月達到總治療時間為1年n=1703,觀察對照6個月n=1701,PHARE 研究設計,,主要終點,等效,優(yōu)效,非劣效,劣效,38,研究結果：心臟毒性,,* 研究者報告的事件(包含臨床及LV

36、EF下降)** 基于超過25000次的評估,研究結果：無病生存,,曲妥珠單抗6個月療程對比12個月療程的無病生存期的風險比（HR）為1.28(95% CI: 1.05-1.56)。,無病生存獲益,DFS亞組森林圖,風險比（HR）（95% CI）,,,年齡，歲60(1128)淋巴結狀態(tài)陰性(1842)1-3個陽性(1008)>3個陽性(497)腫瘤大小(cm)0-2(1771)2-5(1294)>5(242

37、)激素受體陰性(1412)陽性(1968)化療序貫(1428)同期聯(lián)合(1952),1.78（0.70~4.53）1.32（0.95~1.84）1.38（0.95~2.01）1.08（0.75~1.54）1.31（0.93~1.84）1.27（0.90~1.78）1.22（0.85~1.75）1.00（0.71~1.42）1.46（1.09~1.95）1.23（0.75~2.00）1.32（1.

38、01~1.74）1.23（0.92~1.65）1.39（1.05~1.85）1.17（0.89~1.54）,,,,,,,,,,,,,,亞組,HR (95% CI)ER and Chemotherapy modalities,1.57 (1.08 - 2.28)1.25 (0.81 - 1.91)1.10 (0.73 - 1.65)1.23 (0.83 - 1.82)1.28 (1

39、.05 - 1.56),ER - Sequential (676)ER + Sequential (850)ER - Concomitant (786)ER + Concomitant (1118)All patients (3380),0,1.15,2,Favors 6 months,Favors 12 months,亞組森林圖,由于風險比95%CI的下界與預先設定的1.15的非劣效界值

40、相交叉，故無法證明6個月的曲妥珠單抗療程相對于12個月療程的非劣效性。亞組分析顯示ER-的序貫治療亞組影響最終的研究結果PHARE 更長期的隨訪結果 & PERSEPHONE, SHORTHER & SOLD研究結果值得期待目前研究結果顯示，一年曲妥珠單抗輔助治療依舊是HER2陽性早期乳腺癌患者標準治療方案。,研究結論,觀察組n=1698,局部確診HER2-陽性侵入性早期乳腺癌的女性,,手術 + (新)輔助

41、化療 ± 放療,,病理標本確診為HER2 IHC 3+ 或 FISH+ 并且 LVEF ≥ 55%,,隨機分組,曲妥珠單抗治療1年8 mg/kg – 6 mg/kg每3周療程n=1703,曲妥珠單抗治療2年8 mg/kg – 6 mg/kg每3周療程n=1701,ASCO 2005年會后可選擇改為曲妥珠單抗治療組,HERA 研究設計 Accrual 2001 – 2005 (n=5102),,,,無病生存 (

42、%),自隨機分組起的年數(shù),89.1%,86.7%,81.0%,81.6%,75.8%,76.0%,無病生存（DFS）,,,激素受體陰性2.8% 接受了內(nèi)分泌治療,激素受體陽性92.6% 接受了內(nèi)分泌治療,自隨機分組起的年數(shù),無病生存 (%),不同激素受體狀態(tài)的DFS,,,90.3%,89.6%,83.1%,82.9%,76.1%,77.2%,無病生存 (%),87.8%,83.8%,80.1%,78.9%,75.4%,74.7%,自

43、隨機分組起的年數(shù),,,總生存率 (%),中位隨訪8年的總生存率,97.4%,96.5%,91.4%,92.6%,86.4%,87.6%,自隨機分組起的年數(shù),兩組總生存類似，風險比1.05 (95% CI 0.86-1.28; P=0.6333)。遠處再發(fā)時間（TTDR）結果也類似。,不良反應事件（安全性分析人群）,1 NYHAⅢ級或Ⅳ級，經(jīng)心臟?？漆t(yī)生確診, 以及左室射血分數(shù)較基線下降≥ 10% < 50% ，或心源性死亡.2

44、由重復評估診斷的左室射血分數(shù)較基線下降≥ 10% < 50%，（除外主要心臟終點的患者）。,兩組主要心臟終點相似(2年組0.96% vs 1年組0.83%)，但次要心臟終點在2年組更高(7.17% vs. 4.10%)。,作為化療后序貫治療，曲妥珠單抗給藥2年對照給藥1年未獲得長期獲益。次要心臟終點和其他不良反應事件在2年組中增多。 本研究提出在激素受體陰性人群中2年治療組可獲得短期DFS獲益，并需要通過受體狀態(tài)來說明結果。,

45、總結：2年組對照1年組,目前，1年曲妥珠單抗治療仍為國內(nèi)外指南優(yōu)先推薦的標準治療,1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）.中國癌癥雜志.2013;(8)：210-246.,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標準化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (B

46、CIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究曲妥珠單抗+標準化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）,BETH試驗設計,Slamon

47、et al. SABCS 2013,主要研究終點：總?cè)巳篒DFS,中位隨訪38個月,總體研究人群 OS,在HER2+早期乳腺癌輔助中使用含曲妥珠單抗的有效性,1. Romond et.al.NEJM 2005 2.Slamon et.al.NEJM 2011 3. Untch et.al.Ann Oncol 2005,研究結論：,有效性結果：化療加曲妥珠單抗聯(lián)合額外一年的貝伐單抗，并未延長HER2陽性早期乳腺癌患者的IDFS（H

48、R 0.99，95% CI [0.79；1.25]，p=0.961）TCH是一種HER2陽性早期乳腺癌的有效輔助療法，其在中位隨訪時間38個月的IDFS率為92%安全性結果：未發(fā)現(xiàn)新的或非預期的安全性事件貝伐單抗組：更高的SAE、3度及以上AEs和特殊關注的AEs發(fā)生率貝伐單抗組中更多患者因AE導致中止治療致命性不良事件發(fā)生率低，各組中發(fā)生率相似,APT試驗設計,,入組,12周期 單周方案,,T 6mg/kg*,13周期

49、三周方案,*劑量可調(diào)整為2mg/kg IV 單周 持續(xù)40周**完成紫杉醇化療后可開始放療及內(nèi)分泌治療,DFS,,不同腫瘤大小DFS,,不同HR狀態(tài)DFS,,心臟毒性,*兩患者在中止曲妥珠單抗治療后左室射血分數(shù)均恢復至正常**13例患者中11例在中止曲妥珠單抗治療后可恢復使用曲妥珠單抗,結論,中位隨訪3.6年，3年DFS率98.7%在406例中僅10例發(fā)生DFS事件：2例遠處復發(fā)； 4例侵襲性局部/區(qū)域復發(fā)；3例對側(cè)HER2陰

50、性乳腺癌； 1例因卵巢癌死亡極少的嚴重不良事件 2例有癥狀的充血性心衰局限性單臂、非隨機試驗約20%為T1a期腫瘤，多數(shù)會有較好預后HR陽性腫瘤比例（67%）較既往曲妥珠單抗輔助治療試驗比例高（約50%），可能導致較高的晚復發(fā)隨訪仍然有限,密集劑量AC-TH,J Clin Oncol 26:1216-1222,試驗設計,MUGA,放射性核素血管造影(MUGA)提示左室射血分數(shù);,主要觀察指標,基線期-18個月的左心室

51、射血分數(shù),治療期間的住院情況,研究結論,密集劑量AC-P方案基礎上聯(lián)合曲妥珠單抗沒有增加心臟的不良事件的發(fā)生率;,,目錄,曲妥珠單抗一年輔助治療研究曲妥珠單抗+標準化療 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠單抗長短療程研究FinHerPHARE研究曲妥

52、珠單抗+標準化療 (HERA),曲妥珠單抗輔助治療化療方案優(yōu)化BETHAPT 密集劑量AC-TH曲妥珠單抗輔助治療其他相關問題延遲治療HER-2陽性小腫瘤HER-2陽性小葉癌（ILC）,曲妥珠單抗輔助治療其他相關問題延遲治療,赫賽汀與化療：序貫未獲益？FNCLCC-PACS 04,若HER2陽性隨機進入赫賽汀治療 或 觀察,手術后隨機進入多西他賽 或 非多西他賽,Spielmann M, et al. J Cli

53、n Oncol 2009; 27(36):6129-34.,赫賽汀與化療：序貫未獲益？FNCLCC-PACS 04,中位隨訪47個月后，化療后序貫1年赫賽汀未能顯示出生存獲益,Spielmann M, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):6129-34.,FNCLCC-PACS 04曲妥珠單抗序貫未獲益原因,26例(10%)患者由于不同原因沒有接受曲妥珠單抗治療,,38例患者接受曲妥珠單抗治療不超過

54、6個月,,,本研究的例數(shù)較少,抗HER2治療時間安排-延遲治療非方案延遲-HERA研究交叉人群分析-病人分布,觀察組1698人,無病且存活1354人,不適合交叉344人,DFS事件275人,存活275人,交叉至曲妥珠單抗885人DFS事件 84人OS事件 13人失訪 8人,留在對照組885人DFS事件 99人OS事件 35人失訪 23人,OS事件 95人失訪 10人,失訪 69人,死亡 70

55、人失訪 7人,中位隨機至使用曲妥珠時間22.8個月中位診斷至使用曲妥珠時間30.9個月（2.5年）,www.thelancet.com/oncology Published February 25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,抗HER2治療時間安排-延遲治療非方案延遲-HERA研究交叉人群分析-DFS,年度幾率,自隨機化的時間（月）,維持觀察選擇交叉至曲妥珠單抗,www.t

56、helancet.com/oncology Published February 25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,延遲使用vs不使用曲妥珠單抗人群,抗HER2治療時間安排-延遲治療方案延遲-NCCTG N9831序貫vs聯(lián)合-DFS,0,20,40,60,80,100,存活且無疾病(%),0,1,2,3,4,自隨機開始，年,837830,788766,740705,6766

57、41,5,,456418,No.at risk,*預先定義的顯著性P值為P=0.00116,,,84.2%,89.1%,79.8%,85.7%,,,,,Perez EA, et al. 2009,同時聯(lián)合治療 DFS 獲益未達到預設的統(tǒng)計學差異*,AC→TH,AC→T→H,95% CI0.60?0.94,n949954,事件138174,HR0.75,P值*0.0190,,,,949954,抗HER2治療時間安排小

58、結,3大國際指南都推薦1年曲妥珠單抗輔助治療曲妥珠單抗輔助治療的關鍵研究支持1年曲妥珠治療FinHer研究的9周曲妥珠治療未獲得生存優(yōu)勢延遲使用比不使用抗HER2可以獲得DFS優(yōu)勢,,,曲妥珠單抗輔助治療其他相關問題HER-2陽性小腫瘤的預后,曲妥珠單抗用于HER2陽性小腫瘤(大宗HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療臨床匯總),曲妥珠單抗關鍵臨床研究亞組分析提示:曲妥珠單抗在大于1cm腫瘤大小患者中獲益一致目前針對小于1

59、cm腫瘤的隨機對照研究尚無數(shù)據(jù)發(fā)表,Annals of Oncology 2011;22: 17–23,乳腺癌—小腫瘤,乳腺癌AJCC 分期T 原發(fā)腫瘤T0 沒有原發(fā)腫瘤證據(jù)T1 腫瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 腫瘤侵犯胸壁或/和皮膚N 0：N0 無區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移M 0：無遠處轉(zhuǎn)移,小腫瘤,1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Ca

60、ncer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009; 27: 5700–5706.3. Ann Oncol 2004; 15: 1633–1639.,曲妥珠單抗用于HER2陽性小腫瘤NCCN指南推薦,

61、NCCN guidelines for breast cancer 2013 v3,T1a,b, 可考慮使用曲妥珠單抗，需平衡獲益/風險,,也有部分專家認為HER2陽性腫瘤不論大小均應適用曲妥珠單抗,曲妥珠單抗輔助治療其他相關問題HER-2陽性小葉癌（ILC）的治療,HERA：HER2+小葉癌的曲妥珠單抗治療,J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1954-60,HER2陽性侵襲性 EBC (N=510

62、2)*,隨機分組,*分層因素: 淋巴結狀態(tài), 輔助 CT 方案, 激素受體狀態(tài)和 內(nèi)分泌治療, 年齡, 區(qū)域,觀察(n=1698),1年的曲妥珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1703),2年的曲妥珠單抗8 mg/kg?6 mg/kg每3周用法(n=1701),,手術 + (新)輔助CT±RT,,,,,,,,交叉,(n=885),HERA：HER2+小葉癌vs導管癌患者

63、基線特征,HERA：HER2+小葉癌vs導管癌患者基線特征,ER/PR/HER2狀態(tài)中心評估,*Allred score for both ER and PgR: 0 or 2, negative; 3-5, poor; 6-8, rich.,ILC與ICD的無病生存期（DFS）,所有患者,0,,,,,,,ILC與ICD的無病生存期（DFS）的風險比（HRs）分別為：0.63（95% CI, 0.34-1.15）vs 0.77（95%

64、CI, 0.67-0.89；相互作用的P=0.49,ILC與ICD的總生存期（OS）,所有患者,0,,,,,,,ILC與IDC的總生存期（OS）的風險比分別為：0.60（95% CI, 0.27-1.31）vs 0.86（95% CI, 0.71-1.06；相互作用的P=0.29）。,研究結論,在使用曲妥珠單抗進行輔助治療的過程中，ILC隊列的患者和IDC隊列的患者并沒有不一樣的獲益。這提示，曲妥珠單抗對ILC患者和IDC患者治療效果相