腫瘤標志物臨床運用妊娠甲狀腺功能篩查及貧血三項龍安醫(yī)院

1、雅培診斷 劉翀,,腫瘤標志物的臨床運用,貧血項目檢查,妊娠甲狀腺功能篩查,雅培診斷 劉翀,,腫瘤標志物的臨床運用,貧血項目檢查,妊娠甲狀腺功能篩查,什么是腫瘤標志物？,腫瘤標志物（Tumor Marker，TM）：是由腫瘤細胞產(chǎn)生的，存在于細胞、組織或體液中，能用化學或免疫方法定量的、能證實癌腫存在（或在某一臟器存在）的、能監(jiān)測腫瘤治療和預后的物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫

2、患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。,3/19/2024,理想的腫瘤標志物的標準,特異性100% 靈敏度100% 器官特異性 與腫瘤大小或分期有關(guān) 能進行療效觀察 與預后有關(guān) 可靠的預測價值,然而目前所應(yīng)用的腫瘤標志物均未達到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價值，關(guān)鍵是要正確評價腫瘤標志物檢測的臨床意義。,Put science on your side.,5,我們可以運用腫瘤標志物來做什么？,1. 癌癥早期檢出

3、療效及復發(fā)的監(jiān)測預后與分期癌癥高危人群識別組織學鑒別診斷腫塊良惡性狀況鑒別診斷,Put science on your side.,6,雅培腫瘤標志物檢測菜單,雅培腫瘤標志物的臨床應(yīng)用,1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌,Put science on your side.,7,© 2009 Abbott,雅培腫瘤標志物的臨床應(yīng)用,1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌,Put science on your

4、 side.,8,© 2009 Abbott,肺癌類別：非小細胞肺癌 (NSCLC):占肺癌總量的80% 3種亞型: 腺癌: 占NSCLC的30-40% 外周區(qū)域. 在女性或非吸煙者中的發(fā)病率較 高. 轉(zhuǎn)移的可能性較高 鱗狀上皮細胞癌: 占 NSCLC的25-30% 中間區(qū)域。低生長，低轉(zhuǎn)移可能性 大細胞癌: 占 NSCLC的1

5、0-15% 外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移可能性小細胞肺癌 (SCLC): 占肺癌總量的20-25%快速生長類; 預后差診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移中間區(qū)域高危險因子: 吸煙,NSCLC及SCLC由于具有不同的獨立危險因子表現(xiàn)出不同的特性，因此可進行不同類別的腫瘤標志物檢測。,肺癌的類別,Source: Molina R. “Squamous Cell Carcinoma Antigen in Clinical Practice

6、.” ISOBM Workshop. Rhodes, Greece. 2005.,9,Put science on your side.,Put science on your side.,10,ARCHITECT 肺癌標志物檢測組,ARCHITECT SCC: 肺鱗癌 ARCHITECT ProGRP：小細胞肺癌 ARCHITECT CEA：肺腺癌 ARCHITECT Cyfra：非小細胞肺癌,能用這一組標志物作什么?,P

7、ut science on your side.,11,Dr. Molina如是說…,“在肺癌標志物中，SCC可作為首選標志物”“SCC具有極好的特異性表現(xiàn)，疑似肺癌癥狀患者，初檢SCC若為陽性，那么患有肺鱗癌的可能性非常大”,他是誰？,歐洲腫瘤標志物專家組（EGTM）新任主席,關(guān)鍵性肺癌腫瘤標志物（ProGRP）表現(xiàn)：健康/良性疾病 vs 肺癌,J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630,肺癌,多聯(lián)腫

8、瘤標志物診斷性能分析,雙盲研究: 來自于中國的肺癌多聯(lián)標志物篩查結(jié)果令人振奮,未提供除腫瘤標志物結(jié)果以外的其他信息，運用肺癌腫瘤標志物檢測組（ProGRP+SCC+CYFRA21-1+CEA）評估罹患肺癌的風險N=155 表觀健康人群 N=6 良性肺病 N＝42 肺癌 N=107 （NSCLC N＝91 ，SCLC N=16 ）,6/6 健康標本被評價為低危 32/42 良性疾病標本被評價為低危

9、96/107 惡性標本被評價為高危,,數(shù)據(jù)來源：上海中山醫(yī)院呼吸科,肺癌,Put science on your side.,15,診斷流程: 運用腫瘤標志物進行肺癌患者組織學分型,Put science on your side.,16,組織學分型的準確性表現(xiàn),,,Put science on your side.,17,答疑解惑，增加臨床醫(yī)生判斷的信心 對于～40%的具有癥狀的非癌癥患者的診斷給予支

10、持 對于5%-10%的誤判給予糾正,Creatinin 0,9 mg/dlALAT 21 U/LGGT 21 U/LLDH907 U/LCEA31,9 ng/mlCYFRA 11,9 ng/mlSCC0,5 ng/mlCA 125 63 U/mlCA 15.3 26 U/ml

11、CA 19.9 37 U/mlTAG1,2 ng/mlNSE169 ng/mlProGRP 1835 pg/ml,最終診斷：小細胞肺癌,肺部X線支持為支氣管肺炎，實驗室根據(jù)腫瘤標志物檢測結(jié)果建議進行PET掃描排除SCLC的可能性,Put science on your side.,18,肺癌早期提示 獲得腫瘤標志物檢測結(jié)果時間：1天 獲得活檢

12、檢測結(jié)果時間：5天,Creatinin 1 mg/dlALAT 13 U/LGGT 39 U/LAFP 2 ng/mlCEA 131 ng/mlCA 19.9 15 U/mlCA 125 15 U/mlNSE 35 ng/mlProGRP 639 pg/mlCA 15.3 17 U/mlCYFRA 22 ng/mlT

13、AG 4 ng/mlSCC 0,2 ng/ml,細胞學檢測: 無惡性細胞內(nèi)鏡活檢_ 陰性,一個月后的最終診斷: 廣泛性小細胞肺癌, 伴骨轉(zhuǎn)移,小結(jié),肺癌腫瘤標志物套餐在肺癌1、多聯(lián)肺癌標志物應(yīng)用于呼吸科患者危險分層 2、早診早治改善預后3、多聯(lián)肺癌標志物應(yīng)用于組織學類型鑒別,Put science on your side.,19,© 2009 Abbott,雅培腫瘤標志物的臨床

14、應(yīng)用,1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌,Put science on your side.,20,© 2009 Abbott,Put science on your side.,21,胃癌篩查的必要性,J Gastroenterol Hepatol.  2008;23(3):351-365,Put science on your side.,22,當前胃癌篩查手段,胃鏡某些對象依從性差某些禁忌癥或相對

15、禁忌癥活檢部位前后不統(tǒng)一,Kim S, et al.Dig Liver Dis, 2004, 36: 286~291,Put science on your side.,23,什么是胃蛋白酶原 (PG)?,,PG I 由 胃底腺 的主細胞所分泌PG II由 胃底腺，賁門腺，幽門腺 所分泌，雖然PG II 的濃度相對比較低，但其分泌區(qū)域比PG I的分泌區(qū)域大,,,,,,,胃蛋白酶原 I,,,,,,,,,,,,,,,胃蛋白酶原 II,,

16、,,,,,,,,胃底腺,胃底腺,幽門腺,Put science on your side.,24,,胃癌病理過程,正常胃黏膜,,表淺性胃炎,萎縮性胃炎,化生性胃炎,胃癌,Put science on your side.,25,Pepsinogen I/II可被應(yīng)用于胃癌篩查,唯一在說明書中標識可進行”SCREENING”的腫瘤標志物,,受試者,測定血清PG水平,血清PG水平低于截斷值,通過胃腸內(nèi)鏡進行進一步檢查,PG I <或=

17、 70 μg/L 并且 PGI/II比值<或=3,日本運用PG的實際效果,1991－2005年間（15年）：101,892人接受PG檢測，其中的20％建議進行后續(xù)內(nèi)鏡檢查 實際接受內(nèi)鏡檢查人數(shù)達到13,789例 其中檢出125例患者罹患胃癌，其中110例是PG陽性患者，占88％在125名胃癌患者中，80％處于胃癌早期 約68％的胃癌局限于黏膜,是可通過內(nèi)鏡切除術(shù)潛在治愈的,胃癌,指南建議：運用PG進

18、行胃癌高危人群的確認,均建議運用PG進行胃癌高危人群的確認,胃癌,胃癌篩查診斷新流程,第一線篩查（血清學檢測：PG I & PG II ）,第二線篩查（內(nèi)鏡檢測）,最終診斷（病理確診）,治療,,,,PG用于胃癌篩查的流程,胃癌,Put science on your side.,29,© 2009 Abbott,小結(jié),PG 三大功能,雅培腫瘤標志物的臨床應(yīng)用,1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌,Put

19、 science on your side.,30,© 2009 Abbott,ARCHITECT SCC－－鱗狀上皮細胞癌標志物,鱗狀上皮細胞癌抗原的意義,SCC抗原在正常的宮頸上皮內(nèi)存在，在增生性病變和鱗癌時表達明顯增加升高可見于惡性疾病如食管鱗癌、肺癌、頭頸鱗癌、肛門鱗癌以及宮頸癌天皰瘡、腎功能衰竭等良性疾病也可見到有SCC的升高TNF-α可增加皮膚細胞SCC的產(chǎn)生,ARCHITECT SCC－－鱗狀上皮細胞癌標志

20、物,宮頸癌 – 85%肺癌 – 30%頭部及頸部癌癥 – 90%食道癌 – 50%肛門癌 – 85%皮膚癌 – 20%,,,各類癌癥中性質(zhì)為鱗狀上皮細胞癌的比例：,SCC在宮頸癌中的臨床應(yīng)用,宮頸癌期別與SCC陽性率,,宮頸癌各階段SCC-Ag濃度上升的患者百分比,,,Sources: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antig

21、en in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,在未經(jīng)治療的宮頸癌患者的最初診斷中, 血清SCC濃度為陽性的比例約占55%,“SCC-Ag濃度與癌癥臨床分期密切相關(guān).” - NACB,http://www.nacb.org/lmpg/tumor_LMPG_draft_PDF.stm,Sources: De Bruijn, et.al. “The

22、Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998. Molina R, et.al. “CYFRA 21.1 in Patients with Cervical Cancer: Comparison with SCC and

23、 CEA .” Anticancer Research 25:1765-1772. 2005.,預后價值,宮頸癌IB期及IIA期的患者如淋巴結(jié)陽性則意味著預后較差. 除了淋巴結(jié)狀態(tài)之外, 治療前血清SCC濃度可作為存活期的最佳獨立預測因子,Cox回歸分析, p<0.05: 獨立預后因子 p<0.001: 具有顯著意義的獨立預后因子,關(guān)注值 1: SCC>1.9µ

24、g/L, 患者即使淋巴結(jié)狀態(tài)為陰性,其疾病復發(fā)的相對危險約為SCC正常的患者的3.5倍.關(guān)注值2: SCC>5µg/L,是針對于局部晚期宮頸癌患者化療響應(yīng)狀況預測的最佳獨立鑒別點.如SCC>5µg/L, 則無病存活期大大下降,預后價值,,Source: De Bruijn, et.al. “The Clinical Value of Squamous Cell Carcinoma Antigen in

25、 Cancer of the Uterine Cervix.” Tumor Biology 19:505-516. 1998.,療效監(jiān)測,,08年9月發(fā)現(xiàn)宮頸3cm菜花樣的腫瘤,08年10月～12月放化療治療,臨床隨診病人,09年7月隨診中發(fā)現(xiàn)SCC升高，PET-CT檢查提示肝膈局限性增高灶，轉(zhuǎn)移可能,09年9月查體右側(cè)頸部鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,再次化療,寇×，宮頸鱗癌，Ⅱb期,宮頸癌復發(fā)的早期檢出,46％－74％的宮頸癌復發(fā)病例

26、SCC會在臨床癥狀出現(xiàn)前上升，提早時間為2－7.8個月,Source: A. Gadducci et al./Critical Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 10-20,一線治療后宮頸癌患者隨訪期間，血清SCC濃度上升與臨床復發(fā)間的間隔時間,,小結(jié),“SCC作為一個特異且靈敏的腫瘤標志物, 是宮頸癌臨床管理中的重要支柱 ”,治療前SCC濃度可被視為具有顯著意義的獨立預后因子,以此能夠

27、判斷尚處于局部期患者較差的預后可作為術(shù)后治療期間癌癥復發(fā)或惡化早期檢出的標志物SCC較CYFRA21.1和CEA對于宮頸鱗癌具有更高的靈敏度,雅培腫瘤標志物的臨床應(yīng)用,1）肺癌2）胃癌3）宮頸癌4）卵巢癌,Put science on your side.,40,© 2009 Abbott,卵巢癌現(xiàn)狀,癌 新發(fā)（人） 死亡（人） 宮頸

28、 470,000 230,000 卵巢 190,000 114,000 內(nèi)膜 188,000 45,000,一個難題：無成熟的早期診斷方法二個70%：-確診時約70%已屬晚期-治療后即使是已達到臨床完全緩解的病人仍有70%最終將復發(fā)五年存活率：僅為46%,婦科腫瘤發(fā)病及死亡情況（世界范圍統(tǒng)計資料）,,,急需提高卵巢癌的生存率—早診早治,目

29、前卵巢癌的診斷策略,婦科三合診血清腫瘤標志物（常用CA125）影像學陰式彩色B超CTPET-CTMRI細胞學與組織學診斷,卵巢癌診斷中為什么需要加入HE4？,問題1. CA125檢測靈敏度/特異性表現(xiàn)不能滿足臨床需求,CA125 在下列良性疾病中升高:子宮內(nèi)膜異位懷孕出血性囊腫盆腔炎,I/II期卵巢癌檢出靈敏度較低在 30 - 50 % of 一期患者中升高> 80 % 的晚期患者中升高,特異性,靈敏度

30、,需要更為出色的診斷方法:幫助患者選擇正確的治療方式,以獲得最佳的治療效果,HE4－－人附睪蛋白4具有高特異性，早期卵巢癌診斷敏感性聯(lián)合CA125組成ROMA法則在術(shù)前準確評估盆腔腫塊婦女卵巢癌的風險作為卵巢癌危險分層工具，有效鑒別高危人群,HE4－－ 卵巢癌中最有前途的標志物之一,HE4獨立檢測針對于I期卵巢癌具有最佳靈敏度,HE4針對于I期卵巢癌的靈敏度表現(xiàn),Moore RG et al. Gynecol Oncol 20

31、08;108:402-408,CA125與HE4的靈敏度表現(xiàn),CA125與HE4聯(lián)合檢測對于卵巢癌具有最佳靈敏度表現(xiàn),Moore RG et al. Gynecol Oncol 2008;108:402-408,卵巢癌診斷中為什么需要加入HE4？,問題2. 術(shù)前確定盆腔腫塊的良/惡性狀況,術(shù)前確診可改善卵巢癌患者的存活期,由婦科腫瘤醫(yī)生所作的卵巢癌手術(shù)可提高患者生存率,ROMARisk of Ovarian Malignancy A

32、lgorithm卵巢惡性腫瘤風險評估法則,評估存在盆腔腫塊的患者罹患卵巢癌的風險,ROMA計算公式,ROMA運算公式運用HE4和CA125的值以及絕經(jīng)狀態(tài)評估存在盆腔腫塊的患者罹患卵巢癌的風險,絕經(jīng)前婦女低危 <7.4%高危 ≥7.4%,絕經(jīng)后婦女低危 <25.3%高危 ≥ 25.3%,判斷標準*：選取特異性為 75%的截斷值.,,*ARCHITECT平臺判斷標準,運用ROMA法則121 /129 (93.8%

33、) 卵巢上皮癌被診斷為高危,Moore RM et al. Gynecol Oncol. 2009;112:40,ROMA法則準確識別卵巢高危患者-----卵巢上皮癌亞組,中國ARCHITECT ROMA多中心試驗－－建立中國人群驗證數(shù)據(jù),4月~8月31日,,生物標志物檢測方案：每個標本均在 ARCHITECT平臺上檢測HE4、CA125和FSH、LH（FSH/LH用于判斷絕經(jīng)狀態(tài)）所有樣本均送至浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院統(tǒng)一檢

34、測,ARCHITECT儀器自動計算出ROMA值,小結(jié),Put science on your side.,53,© 2009 Abbott,1、HE4 單獨使用，是早期卵巢癌最敏感標志物。2、HE4與CA125聯(lián)合檢測，為臨床診斷卵巢癌提供更準確的檢測結(jié)果。3、ROMA值能幫助臨床醫(yī)生更好的判斷盆腔腫塊良性或惡性。,雅培診斷 劉翀,,腫瘤標志物的臨床運用,貧血項目檢查,妊娠甲狀腺功能篩查,妊娠甲狀腺篩查

35、議程,,妊娠甲狀腺篩查議程,,甲狀腺疾病與妊娠,1.GJ Canaris, et al. Arch Intern Med. 2000;160:526-534.2.JG Hollowell, et al. 2002 J Clin Endo Metab 87:489-499,妊娠期甲狀腺疾病易誤診,“妊娠期間對于甲減的診斷至關(guān)重要，因為甲減會對妊娠造成潛在的十分不利的影響。然而，大部分的甲減孕婦不表現(xiàn)出癥狀…..即使表現(xiàn)出癥狀的患者也

36、把它們歸因于懷孕所造成的?！?,1.S Mandel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;18:213-224.,孕期甲減?胎兒智力低下,對照組, n = 124甲減未經(jīng)治療組, n = 48,Adapted from: JE Haddow et al. N Engl J Med. 1999;341:549-555,“

37、孕期甲減”風險研究,1. R Negro, et al. JCEM 2006;91:2587-2591.,孕期甲減治療后明顯減少流產(chǎn)比例,及時干預“孕期甲減”改善預后,孕期甲減治療后明顯減少早產(chǎn)比例,進行妊娠期甲狀腺篩查的依據(jù),美國臨床內(nèi)分泌學會(AACE) 美國甲狀腺協(xié)會(ATA) 內(nèi)分泌協(xié)會 國家臨床生物化學學會(NACB),,權(quán)威機構(gòu)共識性建議： 對孕期婦女進行甲狀腺

38、功能篩查,妊娠甲狀腺篩查議程,,64,編撰：中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會 中華醫(yī)學會圍產(chǎn)醫(yī)學分會發(fā)布：2012年5月,,妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診療指南,妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診療指南推薦,我國妊娠前半期婦女臨床甲減、亞臨床甲減和TPOAb陽性的發(fā)生率,發(fā)生率%,檢測血清 TSH and TPO-Ab,Adapted from: D Glinoer and F Delange. Thyroid 2000;10:871-8870

39、.,孕婦甲狀腺功能評估的可能診斷流程1,2,妊娠甲狀腺篩查議程,,妊娠期TSH參考值較正常人下降,娠期孕婦甲狀腺功能的生理改變,妊娠期甲狀腺試驗中各指標的改變情況（無碘缺乏或自身免疫性甲狀腺疾?。?N = 13,599次單胎妊娠(實線)N = 132次雙胞胎妊娠 (虛線)陰影區(qū) = 若根據(jù)未懷孕婦女的正常范圍判斷可能誤診,妊娠專用的TSH參考值,Dashe JS et al. Obstet Gynecol 2005;106:753

40、-757.,孕齡(周),雅培診斷的檢測方法已針對中國人群不同孕周設(shè)置了不同的參考值范圍,,指南推薦各品牌平臺參考值,妊娠期TSH參考值范圍必須低于正常人范圍,雅培說明書正常人TSH范圍：0.35-4.94µIU/mRoche 說明書正常人TSH范圍：0.27-4.2µIU/mL,1,1.表格來自于妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南,,情景：您是某三甲婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)科主任，您的病人來您這里就診，該孕婦懷孕12周，其TSH

41、值為4.98µIU/mL，該醫(yī)院使用的是羅氏E170甲功檢測,該如何診斷？,妊娠甲狀腺篩查回顧,,雅培診斷 劉翀,,腫瘤標志物的臨床運用,貧血項目檢查,妊娠甲狀腺功能篩查,貧血的概念,3/19/2024,指單位容積周圍血液中的血紅蛋白濃度、紅細胞計數(shù)和（或）血細胞比容低于同年齡、同性別和地區(qū)的正常標準。其中以血紅蛋白濃度的降低最重要。 Hb: 男性 ＜ 120g／L

42、 女性 ＜ 110g∕L 均為貧血,紅細胞生成和代謝平衡失調(diào),不是獨立的疾病,是很多疾病的癥狀。,貧血的分類,貧血的治療,3/19/2024,對癥治療：減輕貧血對機體的影響對因治療：針對貧血的發(fā)病機制,貧血實驗室檢查和診斷程序,1. 通過血常規(guī)檢測判斷有無貧血、貧血的程度、貧血的類型2. 做出貧血的明確診斷和進行鑒別診斷在上述基礎(chǔ)上，有目的的、選擇性的做生

43、化學和免疫學檢查項目嚴格掌握臨床適應(yīng)癥和禁忌癥，進行骨髓細胞學檢查,3/19/2024,貧血三項,鐵蛋白維生素B12葉酸,鐵蛋白是存儲鐵的主要形式缺鐵性貧血是體內(nèi)用來制造血紅蛋白的貯存鐵缺乏，使血紅素合成減少而引起的一種小細胞低色素性貧血，最常見的一種貧血。發(fā)生于各年齡組，多見于兒童、生育期婦女。雖然低Hb濃度是貧血的指標，但直到缺鐵性貧血的后期才會出現(xiàn)Hb明顯降低。由于鐵缺乏出現(xiàn)在貧血發(fā)生之前，及時測定鐵蛋白對預防貧血非常

44、重要。鐵蛋白是鐵缺乏早期階段更敏感、更特異、更可信的檢測指標。在口服鐵劑的病人，血清鐵蛋白測定對監(jiān)測鐵儲備的恢復和確定什么時候可以終止治療很有用。,3/19/2024,鐵蛋白與缺鐵性貧血,維生素B12和葉酸與巨幼細胞性貧血,維生素B12和葉酸是合成DNA的輔酶。巨幼細胞性貧血是指由于葉酸和﹙或﹚維生素B12缺乏或某些影響核苷酸代謝藥物的作用，導致DNA合成障礙所引起的貧血。維生素B12和葉酸缺乏或代謝紊亂時，DNA合成發(fā)生障礙，