重型肝炎的中西醫(yī)診斷及治療

1、重型肝炎的中西醫(yī)診斷及治療,,定 義,多種致病因子作用下，肝臟短期內(nèi)大量壞死和凋亡導(dǎo)致肝功能衰竭的一類綜合征，臨床表現(xiàn)病情重、發(fā)展快、病死率高。,,病 因,多種肝炎病毒 如:甲、乙、丙、丁、戊巨細(xì)胞病毒 EB病毒 皰疹病毒、腺病毒、登革熱病毒等藥物、毒物：撲熱息痛、抗結(jié)核藥等其它：如酒精損傷、自身免疫性肝病、部分惡性腫瘤等,,病 因,我國(guó)急性或亞急性重型肝炎主要由HBV感染所致。在急性乙肝中可有

2、1%-3%發(fā)生急性或亞急性重肝，占重肝的90%左右，其中合并HAV感染最高可達(dá)10%、合并HCV感染最高可達(dá)30%、合并HDV感染可因地而異(2%-30%)。,,全國(guó)重型肝炎病因分布,,發(fā)病機(jī)理,病毒直接損傷(HDV)免疫損傷和凋亡 ★細(xì)胞免疫：CD8+CTL、Fas/FasL ★體液免疫 ★細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡 ★其它：凝血系統(tǒng)激活、外周血淋巴細(xì)胞激 活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（AICD）等內(nèi)毒素血癥,,,細(xì)胞凋亡在重型

3、肝炎發(fā)病機(jī)理中的作用,肝細(xì)胞壞死是導(dǎo)致肝功能衰竭的主要原因凋亡是肝細(xì)胞壞死最重要的先決條件肝細(xì)胞凋亡與肝細(xì)胞死亡密切相關(guān),,引起肝細(xì)胞壞死凋亡的主要機(jī)制,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡失調(diào)氧自由基的產(chǎn)生，使肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化肝細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度平衡失調(diào)（鈣離子失衡導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激）線粒體功能障礙,,內(nèi)毒素血癥,病毒性肝炎,,肝枯否細(xì)胞功能↓,,革蘭陰性細(xì)菌感染,,內(nèi)毒素血癥,單核巨噬細(xì)胞等,,＋,TNF及其他前炎癥因子,,,肝損傷,,,病

4、理改變,急重肝：壞死面積≥肝實(shí)質(zhì)的2/3，或亞大塊壞 死，或橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞的重度變性壞死＞2/3者，多不能存活 。亞重肝： 亞大塊壞死；網(wǎng)狀纖維塌陷，膠原纖維沉積；殘留肝細(xì)胞增生成團(tuán)；膽小管增生和淤膽。慢重肝： 慢性肝病的病變背景上，出現(xiàn)大塊性（全小葉性）或亞大塊性新鮮的肝實(shí)質(zhì)壞死,,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),PT和PTA： PTA171μmol/L 或17. 1～34.2 μmol/

5、L /d的速度升高AST/ ALT ：存活者 0. 31～0. 63 之間 死亡者 >1. 2,,實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),血漿膽固醇 ：重肝時(shí)下降 “一高三低” ：高血清膽紅素、低PTA、低膽固醇、低ALT 谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶 ：GST↑ALT ↓ 提示預(yù)后不良 乳酸：> 2mmol/ L ,是預(yù)后兇險(xiǎn)的指標(biāo) AFP,,重型肝炎臨床診斷,極度乏力、嚴(yán)重消化道癥狀、腹脹

6、或腹水黃疸進(jìn)行性加深(SB)>171μmol/L或每天上升17 μmol/L 以上 明顯出血傾向PTA<40%肝性腦病,,分 型,急性重型肝炎 亞急性重型肝炎 慢性重型肝炎,,急性重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),急性起病,2周內(nèi)出現(xiàn)伴有肝性腦病的肝衰竭。,,亞急性重型肝炎,起病在2~24周出現(xiàn)肝衰竭癥狀,,慢性重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),在慢性肝病基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退達(dá)到重肝診

7、斷標(biāo)準(zhǔn),,亞急性、慢性重型肝炎的分類,根據(jù)病情可分為早、中、晚三期早期：符合肝衰竭的基本條件(SB、 出血傾向、癥狀), 未出現(xiàn)肝性 腦病和腹水.PTA＞30%,,亞急性、慢性重型肝炎的分類,中期：符合肝衰竭的基本條件, 有輕度≤Ⅱ 。肝性腦病、 有腹水,有出血傾向 20%＜PTA≤30%,,亞急性、慢性重型肝炎

8、的分類,晚期：符合肝衰竭的基本條件, 有≥Ⅱ ?以上肝性腦病， 腦水腫,嚴(yán)重并發(fā)癥，有 MODS或MOF. PTA≤20%,,,有些所謂急性或亞急性重型肝炎，實(shí)際上是在靜息的慢性乙型肝炎或慢性無(wú)癥狀HBV感染基礎(chǔ)上的病毒再活動(dòng)(reactivation)而引起，即所謂A on C (acute on chronic)。再活動(dòng)指HBV復(fù)制由低水平轉(zhuǎn)為高水平，

9、或因重疊其他肝炎病毒而激發(fā)，或接受免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物治療或手術(shù)創(chuàng)傷，使原已靜息的病毒再次活躍復(fù)制，也可因病毒變異而自發(fā)活動(dòng)。,重型肝炎并發(fā)癥,出血：發(fā)生率41~75%，病死率 10~65%腦水腫和肝性腦病：急重肝腦水腫 發(fā)生率可達(dá)80% 繼發(fā)感染：肺部感染、SBP及敗血癥肝腎綜合征:發(fā)生率41.95~79.2%,,重型肝炎的西醫(yī)治療,治 療 原

10、 則,,◆早診斷、早治療 ◆綜合治療(包括藥物、人工肝支持系統(tǒng)及肝移植等) ◆積極防治各種并發(fā)癥,,重型肝炎的治療模式,內(nèi)科綜合治療 人工肝支持系統(tǒng) 肝移植,,,,國(guó)內(nèi)報(bào)道病死率,1974年為80%1975年為65%1980年為55%全國(guó)重型肝炎攻關(guān)組七五期間收治的453例，病死率43.27%,,內(nèi)科綜合治療,基礎(chǔ)治療促進(jìn)肝細(xì)胞再生免疫調(diào)節(jié)抗病毒

11、治療免疫抑制劑,,ICU監(jiān)護(hù)保證足夠熱量少量多次輸注新鮮血漿或全血有腹水、腦水腫及浮腫者，以低鹽(1g/天)維持水電解質(zhì)平衡腸道清潔劑及口服乳果糖,基礎(chǔ)治療,,促肝細(xì)胞再生,1.促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素：120μg/d×4~8周 對(duì)重型肝炎的總臨床效果: 顯效34. 0 %; 有效44. 4 % ; 無(wú)效21. 6 % ; 總有效78. 4 %,,促肝細(xì)

12、胞再生,2.前列腺素E1：20μg - 40μg/d×1~2周 機(jī)制：抑制TNFα、IL - 1、IL - 2 合成 改善肝臟循環(huán),,干擾素拉米夫啶，阿德福韋等磷甲酸鈉(foscarnet)等其他類,抗病毒治療,,國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效地抗HBV藥物,干擾素類普通干擾素a聚乙二醇干擾素a核苷（酸）類似物拉米夫定阿德福韋(賀維力)恩替卡韋,,失代償期乙型肝炎

13、肝硬化患者治療指征為HBV DNA陽(yáng)性，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，但抗病毒治療本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證 (Ⅱ)。在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類藥物 (II-2)。,,,,n= 27 n=

14、22 n=17,Baseline 52 104,白蛋白中位數(shù)(g/dL),膽紅素中位數(shù)(mg/dL),4,3.5,3,2.5,1.5,2,2,1,Perrillo et al. Hepatology 2001,賀普丁®改善ESLD患者的肝功能,治療周數(shù),賀普丁®治療提高終末期肝病病人的生存率,Historical Comparisons,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,,,,,,,,,,,Lamivudine in decompensated CHB1,Cirrhosis2,Decompensated cirrhosis3,14%,55%,70%,Patients surviving(%),Years,,,,,,,,Perrillo et al., 20011, Weissberg et al., 19842, and De

16、 Jongh et al., 19923,,,,,賀普丁?不僅可以持續(xù)抑制HBVDNA的復(fù)制，更重要的是由此可以改善肝臟組織學(xué)從而阻止疾病進(jìn)展,,急性感染,慢性攜帶者,緩解,慢性肝炎,穩(wěn)定,疾病進(jìn)展,肝硬化,代償性肝硬化,,,肝癌,死亡,,,失代償性肝硬化(死亡),免疫治療,免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療

17、的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月 (II-3)。,,免疫調(diào)節(jié)療法,●胸腺肽α- 1 (日達(dá)仙、基泰、邁普新等),,日達(dá)仙治療過(guò)程中AFP 動(dòng)態(tài)改變(ng/L )　 治療中 組　別 n 治療前

18、 治療后1 周 3d 7d 15d　 治療組 24 216±103 407±392 1215±51

19、1 2916±1927 　 2103±1245 對(duì)照組 21 232±128 　 266±254 240±180 306±289 　 257±293,趙英仁　葉　峰 等 陜西醫(yī)學(xué)雜志2004,免疫抑制劑,●糖皮質(zhì)激素：1.利少弊多 2.與

20、抗病毒藥合用 3.缺乏多中心隨機(jī)雙盲對(duì) 照研究?！衩狗铀狨?：尚處于臨床研究階段,,其他抗病毒藥物及中藥治療,苦參素 (氧化苦參堿) 具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，其抗病毒療效尚

21、需進(jìn)一步驗(yàn)證。,人工肝血液凈化技術(shù),血漿置換（PE）、血液灌流、血液濾過(guò)、血液透析、血漿吸附等分子吸附循環(huán)系統(tǒng)(MARS)培養(yǎng)肝細(xì)胞型生物人工肝 混合型生物人工肝,,,,,肝移植,原位肝移植（OLT）輔助肝移植（ALT） ﹡異位輔助性肝移植 ﹡原位輔助性肝移植,,肝移植標(biāo)準(zhǔn),英國(guó)皇家學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)（非對(duì)乙酰氨基酚病因）： PT>100″或符合以下三條者 （1） 年齡40&#

22、160;歲 （2） 非甲非乙型肝炎，氟烷或藥物性 （3） 從黃疸出現(xiàn)至II度昏迷 >7天 （4） PT>50″  （5） T-Bil>300μmol/L。,,肝移植標(biāo)準(zhǔn),Clichy 標(biāo)準(zhǔn)：（北歐應(yīng)用較多）①昏迷或神志不清（相當(dāng)于肝性腦病 3-4級(jí)）②V因子30歲)。,,肝移植標(biāo)準(zhǔn),2000年日本急性肝功衰竭研

23、究會(huì)等提出的指征 1、 黃疸至腦病發(fā)生間期>14天； 2、 腦病出現(xiàn)時(shí)TBil>20mg/dl； 3、 腦病出現(xiàn)時(shí)CT肝容積<600cm3 ； 4、 經(jīng)3天肝輔助療法腦病未改善； 以上4項(xiàng)符合3項(xiàng)者為肝移植適應(yīng)證。,,其它治療研究,內(nèi)毒素抗體：臨床療效和安全性有待進(jìn)一步探討細(xì)胞因子拮抗劑：可溶性CD14和LP

24、S結(jié)合位點(diǎn)的單克隆抗體，目前正在研究中肝細(xì)胞移植肝組織工程,,并發(fā)癥的治療,補(bǔ)充凝血因子應(yīng)用抑酸藥降低門脈壓局部止血藥等,出 血,,并發(fā)癥的治療,肝性腦病和腦水腫,,并發(fā)癥的治療,肝性腦病和腦水腫,已有40多年的歷史暫時(shí)性降低血氨不能改善腦組織內(nèi)的氨濃度可引起代謝性堿中毒加重腦水腫,,并發(fā)癥的治療,肝腎綜合征,,,國(guó)外Gines等報(bào)道應(yīng)用特利加壓素(terlipressin 0.5-2mg/4h iv

25、)與白蛋白聯(lián)合靜脈滴注方法對(duì)9例肝腎綜合征患者治療9天后，有7例逆轉(zhuǎn)，包括血肌酐降至1.5mg/dl以下，血液循環(huán)改善，同時(shí)抑制了血管緊張素系統(tǒng)的活性。血漿置換加血液透析或?yàn)V過(guò)，對(duì)肝腎綜合征會(huì)有相當(dāng)療效。,并發(fā)癥的治療,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎,,并發(fā)癥的治療,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎,,中醫(yī)對(duì)重型肝炎的認(rèn)識(shí),重型肝炎因發(fā)病急、病情重，以黃疸、神昏、出血等為主要表現(xiàn)，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)“急黃”、“瘟黃”、 “血癥”范疇。,,中醫(yī)對(duì)重型肝炎的認(rèn)識(shí),《傷寒論

26、》114條：“太陽(yáng)病中風(fēng)，……，兩陽(yáng)相熏灼，其身發(fā)黃，……，陽(yáng)盛則欲衄，陰虛則小便難，……，或不大便，久則譫語(yǔ)，手足躁擾，捻衣摸床。”,,中醫(yī)對(duì)重型肝炎的認(rèn)識(shí),《諸病源侯論?急黃侯》：“脾胃有熱，谷氣郁蒸，因?yàn)闊岫舅?，故卒然發(fā)黃，心滿氣喘，命在頃刻，故云急黃也?！?,中醫(yī)對(duì)重型肝炎的認(rèn)識(shí),《沈氏尊生?黃疸》：“又有天行疫癘，以致發(fā)黃者，俗稱瘟黃，殺人最急?！?,病因,疫毒濕熱痰濁瘀血,,病機(jī),疫毒熾盛，灼津?yàn)樘担禑峄ソY(jié)，熏蒸肝

27、膽，膽汁外溢導(dǎo)致黃疸。痰火蒙閉清竅，上擾神明，則神昏譫語(yǔ)；濕熱彌漫三焦，決瀆失司，則二便不利，腹大堅(jiān)滿；熱盛破血妄行則肌衄、齒衄、吐血、便血。濕濁、痰飲或瘀血郁閉體內(nèi)，肝膽疏泄不利，膽汁不循常道外溢則發(fā)黃，痰濁上蒙清竅則神昏。,,辨證施治,中醫(yī)根據(jù)重型肝炎的癥狀及舌脈主要分為：熱毒熾盛型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、濕濁蒙竅型、氣陰兩虛型。以下將分別論述：,,熱毒熾盛,臨床表現(xiàn)：黃疸迅速加深，高熱煩渴，狂燥譫語(yǔ)，腹瀉腹?jié)M，嘔吐不食，大便干結(jié)，小便少

28、，舌質(zhì)紅絳，苔黃燥，脈滑數(shù)。治則：清熱解毒涼血方藥：犀角地黃湯加減：水牛角、生地黃、丹皮、赤芍、茵陳、大黃等，同時(shí)可配服安宮牛黃丸或靜脈點(diǎn)滴醒腦靜注射液，如胃滿嘔吐難以口服者，可改為中藥灌腸。,,濕熱內(nèi)蘊(yùn),臨床表現(xiàn)： 身目重度黃染，腹?jié)M或腹脹大，小便不利，下肢浮腫，納差乏力，舌質(zhì)暗紅，苔白膩或黃，脈弦滑。治則：清熱利濕退黃方藥：茵陳蒿湯合四苓湯，茵陳、梔子、大黃、金錢草、白術(shù)、茯苓、澤瀉，靜脈點(diǎn)滴茵梔黃注射液或清開靈注射液。,,

29、濕濁蒙竅,臨床表現(xiàn)：身目黃染深重，面色晦暗，神識(shí)恍惚，惡心欲嘔，腹脹大，尿少，大便溏，舌質(zhì)淡，苔白膩，脈濡。 治則：化濕瀉濁開竅方藥：菖蒲郁金湯加減：石菖蒲、郁金、藿香、蔻仁、白術(shù)、茯苓、澤瀉、陳皮、厚仆，神昏者可配合蘇和香丸或至寶丹。,,氣陰兩虛,臨床表現(xiàn)：黃色晦暗，面色黎黑，極度乏力，氣短懶言，腹脹甚，不思飲食，皮膚瘀斑，舌質(zhì)暗紅，苔少，脈沉細(xì)無(wú)力。 治則：益氣養(yǎng)陰、回陽(yáng)救逆 方藥：生脈飲合參附湯加減：人參、麥冬、五味子、制

30、附子，或用獨(dú)參湯，可靜點(diǎn)參附注射液或參脈注射液。,,預(yù)后分析,判斷重型肝炎患者預(yù)后的4 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,總分≥5 ,為判斷重型肝炎患者死亡的臨界值,,預(yù)后分析,年齡性別：小于2歲及大于60歲者差，男性預(yù)后更差 黃疸及凝血酶原活動(dòng)度（PTA ）：黃疸越高PTA越低預(yù)后越差。 病原及病型：肝炎病毒混合感染（HBV 與HAV、HDV、HEV或HCV，可二型、三型甚至四型）者病情更重、病死率更高。,其它影響預(yù)后因素,,預(yù)后分析,有無(wú)并發(fā)癥：

31、有嚴(yán)重并發(fā)癥者預(yù)后差淋巴細(xì)胞源性趨化因子2（LECT2 ）：升高者預(yù)后差白介素-12 ：隨病情好轉(zhuǎn)逐漸升高,,評(píng)價(jià)與展望,重型肝炎的中醫(yī)藥治療效果是肯定的，大量資料表明，采用中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療療效高，但要注意辨證用藥。 提倡內(nèi)外合治，多途徑給藥，除內(nèi)服外，還可中藥外敷、針灸、穴位注射、穴位敷藥、中藥灌腸等多種療法，以充分發(fā)揮中藥的治療作用，提高臨床療效。,,評(píng)價(jià)與展望,加強(qiáng)中醫(yī)藥治療的研究，制定周密的科研設(shè)計(jì)，進(jìn)一步