臨床藥理學(xué)部分課件

1、藥物不良反應(yīng)與合理用藥,,于 鋒中國藥科大學(xué)藥學(xué)院,藥物不良反應(yīng)實(shí)例 藥物不良反應(yīng)基本知識(shí) 為什么要開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) ADR的監(jiān)測(cè)范圍 如何開展ADR監(jiān)測(cè)工作 ADR監(jiān)測(cè)與合理用藥,提 綱,藥物不良反應(yīng)實(shí)例,,急性腎功能衰竭致過敏性紫癜和環(huán)丙沙星和諾氟沙星,,環(huán)丙沙星致光敏性皮炎,,蝮蛇抗栓酶致出血,,蝮蛇抗栓酶致出血,一 藥品不良反應(yīng)的基本知識(shí),根據(jù)WHO的定義，我國將藥品不良反應(yīng)(Adverse D

2、rug Reaction, ADR)定義為藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等。,1 藥品不良反應(yīng)的定義,副作用（Side effect） 是指在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。 毒性作用（Toxic effect） 由于病人的個(gè)體差異，病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。因服用劑量過大而發(fā)生的

3、毒性作用，不屬于藥物的不良反應(yīng) 后遺反應(yīng)（After effect） 指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。,2 藥品不良反應(yīng)基本概念,變態(tài)反應(yīng)（Allergic effect） 藥物刺激機(jī)體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。根據(jù)其變態(tài)反應(yīng)發(fā)生速度不同，分為速發(fā)型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）和遲發(fā)型（Ⅳ型）兩類。 繼發(fā)反應(yīng)（Secondary effect） 由于藥物的治療作用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失調(diào)。

4、 特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)（Idionsyncratic reaction） 指少數(shù)病人用藥后，發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的反應(yīng)。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者服伯氨喹啉發(fā)生溶血癥。 三致作用（致癌、致畸和致突變）,（一）、 藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因 由于藥物種類多，給藥途徑不同，人的體質(zhì)各異，因此藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因是很復(fù)雜的，歸納起來有以下三個(gè)方面，即藥物方面、機(jī)體方面和給藥方法的影響。,3 藥品不良反應(yīng)發(fā)生

5、的原因及發(fā)病機(jī)理,藥物方面：,藥物雜質(zhì)：如膠囊的染料常引起固定性藥疹,藥物的污染：污染藥可引起嚴(yán)重的ADR,藥物的劑量：用量過大發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡,劑型的影響：同種藥物不同劑型吸收不同，引起反應(yīng)不同,藥物的質(zhì)量問題：不同廠家技術(shù)差別、藥質(zhì)不同、反應(yīng)不同,藥理作用：長期用激素，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥,機(jī)體方面：,種族差別：異丁苯酸在英國多發(fā)肝損傷，在日本少見,性別：藥物性皮炎男女比率為3﹕2,年齡：60歲以下發(fā)生ADR為6.3%，

6、60歲以上者為15.4%,個(gè)體差異：巴比妥類藥在催眠劑量時(shí)大多數(shù)人入睡， 但個(gè)別產(chǎn)生興奮。,病理狀態(tài)：肝、腎功能減退時(shí)，藥物蓄積中毒的多。,血型：口服避孕藥引起血栓癥A型較O型高,營養(yǎng)狀態(tài)：葉酸缺乏者，硫噴妥鈉麻醉作用增強(qiáng)。,給藥方法影響：,誤用、濫用：配伍不當(dāng)，濫用發(fā)生不良反應(yīng)。,給藥途徑：口服藥引起消化道反應(yīng)。,用藥持續(xù)時(shí)間：長期用藥易造成藥物蓄積中毒。,減藥或停藥：激素停藥發(fā)生的反跳現(xiàn)象。,藥物相互

7、作用：聯(lián)合用藥品種越多不良反應(yīng)發(fā)生率越高。（ 見下表）,用藥種類與ADR發(fā)生率,（二）、 藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理 藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理比較復(fù)雜，歸納起來可分為A、B、C三型。,A型不良反應(yīng)（量變型異常）的發(fā)病機(jī)理：,藥物的吸收 ：如脂溶性藥口服后在小腸吸收多，非脂溶性藥吸收的不完全。,藥物的分布：血流豐富的部位藥物的分布和消除較快。,藥物與血漿蛋白結(jié)合：藥與血漿蛋白的結(jié)合減少時(shí)，血中游離藥濃度高、藥效增加。,藥物與組織結(jié)合：藥

8、物與組織結(jié)合是引起A型ADR的原因之一。,腎臟排泄：腎功差者，主要經(jīng)腎排泄的藥物易產(chǎn)生ADR。,藥物的生物轉(zhuǎn)化：由于遺傳基因、個(gè)體差異而使藥物在肝內(nèi)氧化、還原或水解受阻而發(fā)生ADR。,a.  藥代動(dòng)力學(xué)方面的原因,b. 由于靶器官敏感性改變 以上因素造成藥物的藥理作用增強(qiáng)所至A型ADR。A型反應(yīng)可以預(yù)測(cè)，通常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失。此型ADR發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效

9、應(yīng)和繼發(fā)反應(yīng)等。,B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）的發(fā)病機(jī)理a.藥物因素——藥物有效成分的分解產(chǎn)物、雜質(zhì)等b.病人因素——特異性遺傳因素 B型ADR使一種與正常藥理作用安全無關(guān)的異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測(cè)。常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)。發(fā)生率低，但死亡率高。大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)，包括Ⅰ型（過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型）、Ⅲ型（局部炎癥或壞死反應(yīng)）、Ⅳ型（遲緩型細(xì)胞反應(yīng)）。,C型不良反應(yīng) 這類不良反應(yīng)一般在長期用藥

10、后出現(xiàn)，潛伏期長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，由于藥物作用使人體免疫能力和綜合抗病能力降低，使人類原有疾病的患病率增加,或者藥物引起癌癥，畸胎，染色體畸變等。C型不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理有些與癌癥、畸胎的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，有些尚在深入探討中。,三類藥品不良反應(yīng)的區(qū)別,項(xiàng) 目 A 型 B 型 C型 劑 量

11、 有關(guān) 無關(guān) 正常潛伏期 短 不定 長重現(xiàn)性 能 能 不

12、能遺傳性 無關(guān) 顯著 可能體質(zhì) 無關(guān) 有關(guān) 可能有關(guān)家族性 無關(guān) 顯著

13、 可能有關(guān)種族（民族）性 無關(guān) 有關(guān) 無關(guān)毒理篩選 易 難 不定愈后 一般良好 不定

14、 不定,,,,,,,,4 開展ADR監(jiān)測(cè)工作的歷史背景,20世紀(jì)50年代開始，世界新藥研制出現(xiàn)高潮，一些工業(yè)先進(jìn)國家生產(chǎn)的藥品高達(dá)數(shù)萬種，合并用藥和長程療法不斷增加，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性日益突出。1961年“反應(yīng)?！笔录?，轟動(dòng)了世界，受到社會(huì)輿論的譴責(zé)，引起了醫(yī)藥界的廣泛重視。1962年世界衛(wèi)生大會(huì)建議各國建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。WHO于1968年制定了國際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃并設(shè)立了監(jiān)測(cè)合作中心。自60年代中期，不少國家制定

15、并頒布了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度，成立了相應(yīng)的機(jī)構(gòu)。,國外藥害事件舉例：,1) 二硝基酚、三苯乙醇引起的白內(nèi)障事件；上世紀(jì)30 年代，一些西方國家應(yīng)這兩種藥物導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)病分別為100萬和1000人；,2) 異丙基腎上腺素氣霧劑事件；引起心率失常、心衰，死亡約3500人；,3) 氨基比林引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥；1931～1934年間，僅美國就死亡1981人；,4）含汞藥物引起中毒；英格蘭、威爾士地區(qū)1929

16、～1948年間，死亡585人；,（5）氯碘羥喹引起亞急性脊髓視神經(jīng)病(SMON)：僅日本就有11007人受害，死亡1000多人。70年代時(shí)有7297名受害者向日本32個(gè)地方法院、7個(gè)高等法院起訴，到1982年，有5249名患者獲得1195億日元的賠償（現(xiàn)在約合人民幣90億元），由當(dāng)時(shí)生產(chǎn)該產(chǎn)品的三個(gè)藥廠分擔(dān)； （6）二碘二乙基錫引起中毒：這個(gè)藥品上市僅3個(gè)月，就引起中毒270人，死亡110人，平均每月死30多人。,（7） 1966～

17、1969年間，美國波士頓婦科醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)8名青少年婦女患陰道腺癌 。通過流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)懷孕期間服用過己烯雌酚的母親，所生女兒到青少年時(shí)期患此癌癥的危險(xiǎn)性比對(duì)照組的女兒大130倍，相對(duì)危險(xiǎn)度132。醫(yī)務(wù)人員在此基礎(chǔ)上又?jǐn)U大調(diào)查，在其它地方也證明了這種情況。美國FDA此后禁止孕婦使用己烯雌酚，避免了類似癌癥的重復(fù)發(fā)生。,（8） 沙利度安事件：沙利度安于1956年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反應(yīng)，迅速風(fēng)行于歐洲、亞洲、澳洲、

18、北美（不包括美國）、拉丁美洲等17個(gè)國家。1961年以后，這些國家忽然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短，甚至沒有臀部和退部，手和腳直接連在身體上，有的嬰兒還有心臟和消化道畸形，多發(fā)神經(jīng)炎等。 經(jīng)過長期流行病學(xué)調(diào)查研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明“海豹肢畸形”是由于患兒母親在妊娠服用沙利度安所致。僅當(dāng)時(shí)的西德就有6000—8000例，日本1000例。另外多發(fā)神經(jīng)炎1300例。,,Thalidomide disaster (1961)

19、,上世紀(jì)國外發(fā)生的重大藥害事件,,我國近期重大假劣藥品案例,廣西半宙第三制藥(2001):“梅花K”黃柏膠囊 假藥事件128名受害者入院，3人生命垂危復(fù)方川羚定喘膠囊假藥事件(2002): 導(dǎo)致大批患者病重, 株洲兩患者死亡齊二藥(2006):亮菌甲素注射液假藥事件 流向全國8個(gè)省份，導(dǎo)致11人死亡安徽華源(2006):欣弗劣藥事件10個(gè)省(區(qū)) 報(bào)告99例ADR，其中死亡報(bào)告10例,發(fā)生在我國的藥害情況,苯甲醇

20、—臀肌攣縮,2004年湖北某州某縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費(fèi)每人3000元/人，一個(gè)鄉(xiāng)148.5萬元,案例,龍膽瀉肝丸—腎衰,龍膽瀉肝丸,關(guān)木通,馬兜鈴酸,致癌,馬兜鈴酸腎病（不可逆腎損害）,腎衰,腎功不全,換腎,透析,死亡,,,,,,龍膽瀉肝丸—損失？,透析（1人） 500元×(2～3)次/周×52周/年 = 5.2～7.8萬元/年

21、換腎（1人） 5萬元手術(shù)+15萬抗排異藥 = 20萬/5年某醫(yī)院（130人） 透析 = 676～1014萬元/年 換腎 = 2600萬/5年（520萬/年）,魚腥草注射液靜脈滴注的嚴(yán)重不良事件,臨床表現(xiàn)：抽搐，昏迷，過敏性休克，呼吸困難，過敏性皮疹2003年8月，SFDA 在《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中向社會(huì)通報(bào):魚腥草注射液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，提醒醫(yī)生和患者慎用這類藥品國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的統(tǒng)計(jì)截止2006年5月，

22、魚腥草注射液等7個(gè)注射劑品種ADR 報(bào)告5488例，嚴(yán)重 ADR 258例，死亡 44 例從1988年到2006年4月13日，有關(guān)魚腥草類注射劑嚴(yán)重不良事件報(bào)告遠(yuǎn)高于其他類藥物SFDA作出暫停生產(chǎn)、銷售和使用的決定,長期以來，我國人民深受ADR的危害。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國已有300多名銀屑病患者服用乙雙嗎琳后發(fā)生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤等，其中半數(shù)以上報(bào)告時(shí)已經(jīng)死亡；此外還有許多人服用鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、酮康

23、唑、壯骨關(guān)節(jié)丸、感冒通等藥物后發(fā)生了后天性耳聾、間質(zhì)性腦炎、中毒性肝炎、血尿等病癥；咪唑類驅(qū)蟲藥引發(fā)的遲發(fā)性腦炎。,（1）是加強(qiáng)藥品管理、提高藥品質(zhì)量、促進(jìn)醫(yī)療水平的一個(gè)重要手段；（2）是確保人民安全用藥、保護(hù)人民健康的一項(xiàng)重要措施；（3）是我國《藥品管理法》對(duì)藥品監(jiān)督管理部門、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療單位、醫(yī)務(wù)人員提出的一項(xiàng)法定任務(wù)；（4）有利于做好用藥監(jiān)護(hù)工作，最大限度地避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生；（5）有利于促進(jìn)臨床合理用藥，提高

24、臨床用藥水平和改善醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。,5 開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作意義,二、為什么要開展 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料表明，全世界的1/3死亡病歷的死因不是疾病本身，而是藥品不良反應(yīng)和藥物濫用所致。我國人口眾多，使用藥品的機(jī)會(huì)多，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機(jī)率也高，由于我國處于初級(jí)階段，人們對(duì)藥品能帶來不良反應(yīng)的概念還不十分清楚，加上客觀上醫(yī)護(hù)人員的素質(zhì)和診治疾病的能力有限，誤診誤治、不合理用藥甚至濫用藥品現(xiàn)象相當(dāng)普遍。即使發(fā)生

25、了ADR也不容易引起足夠的重視。從一些國家的統(tǒng)計(jì)資料看：住院病人中的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10-20%；有5%的住院病人是因藥物不良反應(yīng)入院的。我國尚未做過類似統(tǒng)計(jì)，但估計(jì)數(shù)字不會(huì)低于國外。國內(nèi)外曾經(jīng)發(fā)生的令人震驚的重大藥害事件，如1961年首先在德國發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)停引起海豹兒”；1922年在歐洲發(fā)現(xiàn)并于11年后證實(shí)“氨基比林引起粒細(xì)胞減少癥”；1982年我國流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)“四咪唑引起遲發(fā)性腦病”；以及氨基糖甙類抗生素藥物致聾、精神藥物成癮

26、等，引起了發(fā)達(dá)國家的警覺，從六十年代起先后開展了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，采取各種手段和措施，避免和減少藥害蔓延。我國在這方面比國外至少落后二十年。,1 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的必要性,藥物臨床前毒理學(xué)研究的局限性(1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺乏人所具有的對(duì)藥物毒性作用的主覺反應(yīng)(2)毒理試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應(yīng)難以經(jīng)小樣本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) (3)所用動(dòng)物均系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)品系，且多為健康動(dòng)物，對(duì)藥物的反應(yīng)性較單一,,藥品上市前研究的局限性（1）病例少

27、。Ⅰ期臨床試驗(yàn)20-30例，Ⅱ期臨床試驗(yàn)100例，Ⅲ期臨床試驗(yàn)300例以上；（2）研究時(shí)間短，觀察期相應(yīng)較短；（3）實(shí)驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄。上市前藥品不具備在特殊患者人群（如老年、兒童患者）中使用的經(jīng)驗(yàn)； （4）用藥條件控制嚴(yán)格。有特殊情況的排除。（5）目的單純。觀察指標(biāo)只限于試驗(yàn)所規(guī)定的內(nèi)容，未列入試驗(yàn)內(nèi)容的一般不予評(píng)價(jià)。 所以，新藥的有效率、長期效應(yīng)、不良反應(yīng)、新的適應(yīng)癥，以及在臨床實(shí)踐中存在的可影響藥效的多種因素，在藥品上

28、市前均缺少研究。,新藥臨床試驗(yàn)有局限性,FIVE TOO: 設(shè)計(jì) － too simple 范圍 － too narrow 人數(shù) － too small　受試者- too middle 時(shí)間 － too short,ADR發(fā)現(xiàn)與管理時(shí)間,,,大部分藥理作用A型不良反應(yīng),部分B型ADR個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥的藥效,人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)新適應(yīng)癥新

29、ADR,尤其C型合并用藥長期使用的效果及ADR,WHAT??,WHAT??,新藥存在非預(yù)期ADR,氟卡胺、英卡胺與心梗后死亡率羅非昔布（萬絡(luò)）與心血管不良事,氟卡胺英卡胺與心梗后死亡率,心律失常抑制試驗(yàn)---大規(guī)模臨床試驗(yàn) (The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, CAST)闡明心肌梗死存活者的室性心律失常使用抗心律失常藥物是否能降低這種危險(xiǎn)因素進(jìn)行心律失常抑制試驗(yàn)是評(píng)價(jià)抗

30、心律失常藥物對(duì)這類室性心律失常的療效及遠(yuǎn)期作用心肌梗死后的無癥狀或輕度癥狀的室性心律失常病人隨機(jī)分成2組對(duì)照組（安慰劑）及治療組（氟卡胺 \ 英卡胺),結(jié)果: 到1989年3月30日,共有2309例病人進(jìn)入試驗(yàn) 藥物組室性心律失常被明顯抑制。然心律失常死亡率,非心律失常性心臟事件死亡率及總死亡率均高于安慰劑組。 氟卡胺及英卡胺組的心律失常死亡率 4.5%, 7.7% 安慰劑組 1.2%, 總死亡率

31、3.0%。 心肌梗死后室性心律失常的患者長期用Ic類藥 ( 氟卡胺、英卡胺 ) 增加病人的死亡率。,羅非昔布（萬絡(luò)）與心血管不良事件,APPROVe（萬絡(luò)預(yù)防腺性息肉瘤）的研究多國參與的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(于2000年開始)旨在證實(shí)連續(xù)使用萬絡(luò)3年對(duì)曾患結(jié)腸直腸腺瘤患者預(yù)防息肉復(fù)發(fā)的療效,參與研究患者2600名萬絡(luò)25毫克組與安慰劑組比較性研究萬絡(luò)用藥長達(dá)18個(gè)月后, 心血管事件(心臟病、中風(fēng)) 發(fā)生幾率相對(duì)安慰劑組增加 3倍默沙

32、東公司決定對(duì)萬絡(luò)進(jìn)行全球召回2004年10月1日，開始實(shí)施全球召回萬絡(luò)計(jì)劃,新藥存在非預(yù)期ADR,藥品不良反應(yīng)的危害性根據(jù)WHO和其它國家調(diào)查的結(jié)果測(cè)算，我國每年5000萬病人住院，其中至少250萬人與ADR有關(guān)，50萬人屬于嚴(yán)重反應(yīng)，這部分人每年可引起19萬多人死亡。,,,醫(yī)療費(fèi)用增加帶來經(jīng)濟(jì)上重大損失WHO：由于ADR住院住院患者10~20%，其中死亡5%；不發(fā)達(dá)國家高于發(fā)達(dá)國家。美國：有2.5億人口。住院患者嚴(yán)重AD

33、R6.7%，死亡0.32%；占死因第4位，僅次于心臟疾患、癌癥與中風(fēng)。由藥源性病癥帶來的損失高達(dá)$760億；英國：有5000萬人口，每年用于救治ADR受害者的費(fèi)用可達(dá)26億英磅，約合$39億。中國：預(yù)計(jì)20~25萬人死亡；增加醫(yī)療費(fèi)￥40億。,2 開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的目的,（1）防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；（2）為上市后藥品的評(píng)價(jià)、監(jiān)管提供信息；（3）促進(jìn)臨床合理用藥；（4）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)；（5

34、）促進(jìn)新藥的研制開發(fā)；（6）促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究。,3 WHO和發(fā)達(dá)國家實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)的情況,1.WHO從60年代開始推行國際藥品監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)合作計(jì)劃。2.英國60年代成立了藥品安全委員會(huì)，建立了藥品上市后監(jiān)測(cè)制度。3.瑞典60年代實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)制度。,,4. 日本是亞洲第一個(gè)依法規(guī)形式確定藥品上市后進(jìn)行監(jiān)測(cè)制度的國家。自60年代建立ADR報(bào)告制度。70年代建立了藥品再評(píng)價(jià)制度和再審查制度 。根據(jù)上市后使用情況，重新確認(rèn)

35、該藥審批時(shí)承認(rèn)的有效性與安全性。,,日本藥品再評(píng)價(jià)自1973~1988年，共進(jìn)行了28次，對(duì)98.6%的單方制劑和92.8%的復(fù)方制劑作了重新評(píng)價(jià)，共18920個(gè)品種，占整個(gè)上市藥品的98.2%，其中，5.7%的藥品“無證實(shí)有用性的根據(jù)”予以撤消文號(hào)。,,5. 美國50年代建立了ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。當(dāng)時(shí)主要是收集氯霉素引起的血液系統(tǒng)ADR。1962年發(fā)生“反應(yīng)?！笔录偈姑绹鴩鴷?huì)規(guī)定所有藥品的ADR必須報(bào)告FDA。80年代美國法律

36、規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)必須報(bào)告本企業(yè)產(chǎn)品的ADR，企業(yè)不按規(guī)定和時(shí)間（新藥批準(zhǔn)后前3年每季度報(bào)告一次）即被認(rèn)為是違法。FDA不僅收集正常劑量下ADR，藥品缺乏療效也被認(rèn)為是不良事件。,,如，治療感冒的PPA（苯丙醇胺或鹽酸去甲麻黃堿），F(xiàn)DA將其列入“危險(xiǎn)藥物”用了5年時(shí)間。該研究的對(duì)象為2000個(gè)18~49歲的患者，其中半數(shù)為女性，在約35個(gè)發(fā)生中風(fēng)的女性中約有六人服用過含有PPA的減肥藥，在約650個(gè)沒有發(fā)生中風(fēng)病史的病人中，只有一人使用過含

37、有PPA的減肥藥，PPA的副作用是增加因腦內(nèi)出血而致出血性中風(fēng)的可能性。,,經(jīng)利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)大于利益的藥品，從市場(chǎng)上撤消。美國FDA從1980~1997年近二十年間撤消了13種新藥。多數(shù)情況下是在藥品上市后1~2年內(nèi)撤消的，有的藥品是在上市后的第3、4、5年內(nèi)撤消的。上市時(shí)間最短的是4個(gè)月，最長的時(shí)間為24.2年。,藥 名 作 用 類 別 生產(chǎn)地 上市時(shí)間 撤

38、出時(shí)間芬氟拉明 食欲抑制劑 法國 1995、6、 1997、6、特非拉定 H1受體拮抗劑 美國 1995、5、 1998、2、阿斯咪唑 H1受體拮抗劑 比利時(shí) 1988、12、 1999、6、西沙比利 胃動(dòng)力促進(jìn)劑 比利時(shí) 2000、2、

39、 2000、7、格帕沙星 喹諾酮類 日本 1997、11、 1999、11、溴芬酸鈉 鎮(zhèn)痛劑 美國 1997、7、 1998、6、西立伐他丁 還原酶抑制劑 德國 1999、12、 2001、8、,,,,近年來撤出美國市場(chǎng)的處方藥舉例,

40、三 ADR的監(jiān)測(cè)范圍,（1）、對(duì)上市5年以內(nèi)的藥品和列國家重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的藥品須報(bào)告其引起的所有可疑不良反應(yīng)。 （2）、對(duì)上市5年以上的藥品主要報(bào)告引起的嚴(yán)重、罕見和新的不良反應(yīng)。,1 我國ADR的報(bào)告范圍,上市后安全性監(jiān)測(cè)（四期臨床）,批準(zhǔn)上市,藥品的安全性評(píng)價(jià)貫穿于始終,藥學(xué)結(jié)構(gòu)篩選；毒理學(xué)研究；臨床前研究；制劑的穩(wěn)定性研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定；上市后監(jiān)測(cè),（1）分類：量變性異常（A類）；質(zhì)變性異常（B類）；藥物相互作用引起的不良

41、反應(yīng)；遲現(xiàn)性不良反應(yīng)（“三致”作用） （2）報(bào)告范圍：WHO監(jiān)測(cè)中心要求醫(yī)務(wù)人員和藥品生產(chǎn)與供應(yīng)人員報(bào)告藥品不良反應(yīng)應(yīng)監(jiān)測(cè)的范圍主要為：未知的、嚴(yán)重的、罕見的、異乎尋常的、不可預(yù)測(cè)的；醫(yī)生認(rèn)為值得報(bào)告的；對(duì)新藥則要求全面報(bào)告，不論該反應(yīng)是否已在說明書中注明。,2 WHO藥品不良反應(yīng)分類及報(bào)告范圍,四、如何開展ADR監(jiān)測(cè)工作,（一）   成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組，建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)；（二）&#

42、160; 確定專職ADR報(bào)告員；（三）   做好教育和培訓(xùn)工作；（四）   藥師下臨床； (五) 把ADR監(jiān)測(cè)工作與指導(dǎo)臨床合理用藥結(jié)合起來; (六) 加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)信息工作。 這六條是開展ADR監(jiān)察工作的條件。,醫(yī)院如何開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作,（一）建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò),床科ADR報(bào)告員 院外ADR信

43、息收集,藥師護(hù)師醫(yī)師,,患者及親屬學(xué)術(shù)會(huì)議各地ADR監(jiān)測(cè)中心計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)查詢報(bào)刊雜志醫(yī)藥公司上級(jí)ADR通報(bào),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,醫(yī)院藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)領(lǐng)導(dǎo)小組,醫(yī)院ADR專家咨詢室 醫(yī)院ADR監(jiān)測(cè)室,,程序與時(shí)限要求,藥品生產(chǎn)企業(yè),藥品經(jīng)營企業(yè),醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu),新的/嚴(yán)重的 15天 死亡 及時(shí) ≤15天其他的 每季度,省級(jí)中心,國家中心,新的/嚴(yán)重的 3

44、天 其他的 每季度,當(dāng)?shù)?FDA/衛(wèi)生廳局,,新的死亡的,,,,,SFDA/MOH,,WHO,,1、在醫(yī)院只要有藥品使用和與藥品使用有關(guān)的科室，都應(yīng)確定專職ADR報(bào)告員（醫(yī)、護(hù)、藥、技）； 2、這些ADR報(bào)告員必須保持與患者有良好的溝通和聯(lián)系，當(dāng)然也要注意溝通的技巧和方法； 3、有條件單位，應(yīng)建立藥歷，建立藥歷一是對(duì)住院病人和相對(duì)固定的門診患者，二是對(duì)使用新藥或國家指定需要監(jiān)測(cè)的藥品

45、病人。做到有的放矢，利于ADR的發(fā)現(xiàn)和ADR報(bào)告的收集； 4、應(yīng)建立對(duì)ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告工作突出的科室和個(gè)人激勵(lì)措施。 抓好這項(xiàng)工作既可提高醫(yī)療質(zhì)量，又體現(xiàn)了服務(wù)態(tài)度的改善。,（二） 確定ADR專職報(bào)告員,培訓(xùn)的對(duì)象應(yīng)包括藥學(xué)專業(yè)和所有醫(yī)務(wù)人員；培訓(xùn)的目的是使接受培訓(xùn)者提高ADR監(jiān)測(cè)意識(shí)，發(fā)揮監(jiān)測(cè)的主動(dòng)性，并掌握ADR的報(bào)告方法；培訓(xùn)內(nèi)容包括國家關(guān)于ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告的法律法規(guī)、ADR概念的界定、ADR

46、的分類、常用ADR監(jiān)測(cè)的方法和程序、對(duì)嚴(yán)重ADR事件的分析等。,（三）做好ADR監(jiān)測(cè)員的培訓(xùn)工作,藥師下臨床是做好ADR工作的關(guān)鍵，這在一些發(fā)達(dá)國家和國內(nèi)一些醫(yī)院已經(jīng)形成了制度。其好處是：1、藥師可以面對(duì)面地聽取和收集醫(yī)護(hù)人員及病人在用藥中所出現(xiàn)的問題；2、能有效地防止和減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是一些藥品的已知不良反應(yīng)，更不應(yīng)該發(fā)生；3、可以提高病人對(duì)藥物治療地依從性；4、有利于提高藥學(xué)技術(shù)人員的專業(yè)素質(zhì)；5、有助于提高

47、藥學(xué)技術(shù)人員在臨床治療中的地位。,（四）藥師下臨床,,當(dāng)前，醫(yī)院藥學(xué)中的臨床藥學(xué)已向藥療保（P.C）、藥物監(jiān)護(hù)方向發(fā)展，臨床藥師已從過去提供合理用藥的咨詢性服務(wù)轉(zhuǎn)向參與治療過程，負(fù)有一定醫(yī)療責(zé)任。這是醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展的方向。結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)（血藥濃度監(jiān)測(cè)、藥物相互作用監(jiān)測(cè)），加強(qiáng)對(duì)特殊人群和特殊藥品的ADR監(jiān)測(cè)。做好臨床藥學(xué)服務(wù)工作。1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、禁忌癥正確選用藥物；2、注意藥物相互作用；3、制訂合理用藥方案（量效關(guān)系、劑型、給藥時(shí)間

48、、給藥途徑）等。,（五）有機(jī)結(jié)合ADR監(jiān)測(cè)工作與臨床合理用藥,1、廣泛收集、整理ADR信息，建立醫(yī)院ADR信息數(shù)據(jù)庫； 2、編發(fā)院內(nèi)《藥訊》，實(shí)現(xiàn)全院的信息互動(dòng)，定期向臨床介紹新藥，報(bào)道新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，分析不合理用藥實(shí)例，解答臨床提出的問題； 3、根據(jù)醫(yī)院應(yīng)用藥品的狀況，制訂醫(yī)院《重點(diǎn)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)目錄》，與建立病人藥歷結(jié)合起來，做到重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，兼顧一般。,（六）加強(qiáng)ADR信息工作,1、對(duì)藥品有反應(yīng)異常需

49、要咨詢時(shí)（治療反應(yīng)異常或出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)），可針對(duì)病人的疑慮、恐懼心理加以疏導(dǎo)、解釋，適當(dāng)提出處理辦法； 2、按藥品說明書或權(quán)威著作已有記載的該藥不良反應(yīng)部分進(jìn)行解釋，盡可能地判斷藥品不良反應(yīng)的發(fā)生原因； 3、咨詢時(shí)，必須冷靜、沉著，態(tài)度應(yīng)積極、熱情，要掌握好溝通與對(duì)話的技巧； 4、對(duì)需要作進(jìn)一步觀察和檢驗(yàn)的不良反應(yīng)，必須慎重，不能枉加評(píng)判； 5、注意收集不良反應(yīng)發(fā)

50、生前后的一手原始資料，及時(shí)做好記錄，以求證實(shí)后，能準(zhǔn)確地填寫藥品不良反應(yīng)報(bào)告。,藥品不良反應(yīng)咨詢遵循的原則,五、ADR監(jiān)測(cè)與合理用藥,在非洲肯尼亞首都內(nèi)羅畢召開的國際合理用藥專家研討會(huì)上提出：“合理用藥要求：對(duì)癥開藥，供藥適時(shí)，價(jià)格低廉，配藥準(zhǔn)確，以及劑量、用藥間隔和時(shí)間均正確無誤，藥品必須有效，質(zhì)量合格，安全無害?！蓖暾亩x就是：以當(dāng)代藥物和疾病的系統(tǒng)知識(shí)和理論為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)厥褂盟幬锞褪呛侠碛盟帯Ｆ渲小?/p>

51、適當(dāng)”應(yīng)包括：適當(dāng)?shù)挠盟帉?duì)象、適當(dāng)?shù)乃幬?、適當(dāng)?shù)臅r(shí)間、適當(dāng)?shù)膭┝俊⑦m當(dāng)?shù)慕o藥途徑和適當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)。合理用藥是臨床藥學(xué)工作的主要內(nèi)容。,1 合理用藥的概念,我們所從事的臨床藥學(xué)工作，也就是臨床藥師每天所面臨的工作，包括以下四個(gè)方面的內(nèi)容：治療藥物監(jiān)測(cè)；新藥的臨床試驗(yàn)；藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和合理用藥咨詢。前二項(xiàng)工作要在有一定規(guī)模和大型綜合性醫(yī)院才能開展，而后兩項(xiàng)工作則在基層單位就能開展，我們臨床藥師的工作不僅僅是檢查處方的配伍禁忌，主要的

52、工作應(yīng)該是宣傳合理用藥，收集ADR信息。我想從以下幾個(gè)方面來解釋臨床藥學(xué)中ADR監(jiān)測(cè)工作的實(shí)際意義。,2 臨床藥學(xué)工作與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與治療藥物監(jiān)測(cè) 在臨床治療中，許多治療指數(shù)低的藥物，治療窗與中毒界限接近的藥物，需長期服用且毒副反應(yīng)重的藥物，比如強(qiáng)心甙類，如洋地黃；抗癲癇類藥，如苯妥英，丙戊酸，卡馬西平；免疫抑制劑，如CsA，普樂可復(fù)，甲氨蝶呤等等許多種藥。我們?cè)趯?duì)服用這些藥物的病人進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)時(shí)，

53、就是為了給病人提出個(gè)體化用藥方案，在達(dá)到有效治療的同時(shí)而減少藥物的不良反應(yīng)。,典型病例舉例：,一男性病人，73歲，患慢性支氣管炎10余年?；颊咴和鈨纱我蛳l(fā)作而靜滴氨茶堿，不久出現(xiàn)惡心、嘔吐、心里難受診斷為氨茶堿過敏。入院后從低劑量0.1MG/次，1次/日用起，至0.1G/次，2次/日，穩(wěn)態(tài)血藥濃度4.0MG/L，患者病情好轉(zhuǎn)，無不適。故推翻“氨茶堿過敏的診斷”，后繼續(xù)加量至0.1G/次，3次/日，病人又出現(xiàn)惡心嘔吐，提示患者對(duì)氨茶堿

54、敏感，藥品治療范圍偏低所致。建議減量，維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度在4.0MG/L左右，再未發(fā)生不良反應(yīng)，一個(gè)月后出院。,另外從病理角度講：臨床上需要作血藥濃度監(jiān)測(cè)的一般有以下幾種情況：（1） 長期用藥（積蓄、反應(yīng)降低、其他因素）； （2） 合并用藥（藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變，如地高辛與異搏定）；（3） 特殊人群用藥（心、肝、腎、胃、老人、兒童、孕婦和哺乳期婦女）。2.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與新藥臨床試驗(yàn) 我國新藥審批辦法規(guī)定

55、，上市前藥品必須在衛(wèi)生部指定的醫(yī)院進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。,在日常工作中，經(jīng)常遇到一些醫(yī)護(hù)人員有關(guān)用藥的咨詢的，相當(dāng)一部分都是用藥后出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)而尋求幫助。我們知道抗高血壓藥物中有一類叫做轉(zhuǎn)換酶抑制劑的降壓藥物，像卡托普利、依那普利、培哚普利等，這類藥物有一種明顯的副作用就是咳嗽，而且晚間癥狀特別明顯，有時(shí)病人因劇烈的干咳而影響睡眠造成血壓升高。這種不良反應(yīng)可以直接影響病人的治療。,3 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與合理用藥,因此在臨床治療過程中，

56、合理的選用藥物，盡量少地聯(lián)合、重復(fù)給藥，嚴(yán)格掌握用藥劑量和給藥時(shí)間，避免長療程用藥是減少藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病發(fā)生、發(fā)現(xiàn)和預(yù)防藥物流行病的主要手段。,所謂特殊人群指的是包括新生兒和嬰幼兒在內(nèi)的兒童、老年人和孕婦。由于這些人群的生理機(jī)能都各有其特點(diǎn)，用藥不當(dāng)極易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。尤其是老人。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)者中有1/4-1/3的老人。據(jù)報(bào)道，在住院患者中，>80歲的老人不良反應(yīng)的發(fā)生率為25%，41～50歲為11.8%，10

57、～30歲僅3%，掌握最佳的用藥劑量，是減少老人ADR的最好手段。老年人病多、用藥種類多、藥物相互作用常給老人帶來許多不良反應(yīng)，所以用藥時(shí)一定要衡權(quán)利弊，選擇合適的藥物。,4 特殊人群的安全用藥問題,小兒用藥和老人、成人都不相同，因其生理特點(diǎn)，首過消除能力低，使得一些藥物容易產(chǎn)生不良反應(yīng)（如氯霉素造成灰嬰綜合癥、新生霉素致高膽紅素血癥、磺胺類致葡萄糖醛酸酶缺乏的新生兒出現(xiàn)溶血等）。另外小兒的治療用藥多選用靜脈給藥。要警惕高滲藥物導(dǎo)致的高滲

58、血癥的危險(xiǎn)性，因高滲血癥可引起致命的顱內(nèi)出血的壞死性腸炎。新生兒的體液量大，約占體重80%，脂肪含量低，蛋白結(jié)合率低，在使用一些藥物時(shí)要格外注意。,孕婦的安全用藥不僅局限于保護(hù)胎兒，防止流產(chǎn)和早產(chǎn)，更重要的是早孕期中防止用藥的致畸和致突變作用。 已證實(shí)下列藥物對(duì)胎兒具有致畸性： 乙醇、烷化劑（百消安、氮芥、環(huán)磷酰胺等）、抗代謝藥（甲氨喋呤、5-FU、6-MP等）、一氧化碳、香豆素類抗凝劑、乙芪酚、碳酸鋰、汞制劑、青霉