圍術期安全使用ns郭曲練

1、非甾體抗炎藥的安全性及其圍術期應用,中南大學湘雅醫(yī)院 郭曲練,Contents,,術后疼痛治療現(xiàn)狀,術后疼痛（postsurgical pain）手術后即刻發(fā)生的急性疼痛（可持續(xù)7天）。傷害性疼痛。手術后中重度疼痛的發(fā)生率達30～80％，是臨床最常見和需要緊急處理的急性疼痛。,中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2019)》,術后疼痛治療現(xiàn)狀,術后疼痛治療目標緩解術后疼痛及其對機體的不利影響。防止外周及中樞敏

2、化。,術后疼痛治療的發(fā)展史,,每年超過230萬人（77%）經(jīng)歷術后疼痛。 80%為中-重度疼痛。大于50%的患者報告術后鎮(zhèn)痛不足。,治療嚴重不足,美 國,術后疼痛治療嚴重不足,術后疼痛治療嚴重不足,,51.6％的患者術后疼痛未得到任何處理,14.9％的患者主動報告疼痛,未得到處理,20.2％的患者對疼痛治療效果不滿意,,湖南省省級醫(yī)院術后疼痛現(xiàn)狀調(diào)查結果,術后疼痛控制仍有待提高,中南大學湘雅醫(yī)院麻醉科 鄢建勤等,術后疼痛治療現(xiàn)狀,

3、術后急性疼痛可轉(zhuǎn)化為慢性疼痛 （Chronic post-surgical pain，CPSP） 腹股溝疝氣手術為例2019年Callesen報道術后19%的患者抱怨有慢性疼痛。2019年的Nienhuijs報道43%的患者術后存在9～33月的慢性疼痛。,1.Callesen T，et al. Br J Surg，2019,86：1528-1531.2.Nienhui

4、js SW, et al. J AM COLL SURGEONS, 2019,200:885-889,術后疼痛治療現(xiàn)狀,反復手術術前存在疼痛性疾病心理脆弱者法醫(yī)學爭端,神經(jīng)損傷中到重度的疼痛放療、化療抑郁心理易感性,最為重要的因素,手術后疼痛控制不佳,Perkins F, Kehlet H. Anesthesiology, 2000,93:1123-1133.,Contents,,1.非甾體類抗炎藥 non

5、-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。目前全球大約每天有3000萬人在使用非甾體類抗炎藥,用于抗炎、抗風濕、止痛和抗凝血等方面的治療。,1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,◆ NSAIDs歷經(jīng)百年發(fā)展史的標志性事件,1.非甾體類抗炎藥

6、 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,化學結構差異巨大。 水楊酸類（阿司匹林） 丙酸類（布洛芬） 苯乙酸類（雙氯芬酸） 吲哚乙酸類（吲哚美辛） 吡咯乙酸類（托美?。?吡唑酮類（保泰松） 昔康類（吡羅昔康） 昔布類（塞來昔布、羅非昔布） 尼美舒利、萘丁美酮。,1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-

7、inflammatory drugs，NSAIDs,具有共同作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。,1.非甾體類抗炎藥 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,具有共同的作用機制主要是通過抑制環(huán)氧化酶、阻斷前列腺素和血栓素 TXA 2的產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血小板聚集等作用。解除氧化磷酸化區(qū)耦聯(lián)，從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽，抑制溶酶體

8、酶釋放，抑制補體活化，拮抗激酶活性及其產(chǎn)生，抑制氧自由基產(chǎn)生，抑制白細胞聚集和黏附等。,2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能,,Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Pharmacology and Toxicology，2019 38: 97-120.,,,,2.環(huán)氧酶的經(jīng)典分類和功能,表達 胃腸 腎臟 血小板,功能 正常生理功能維持 維持胃腸粘膜完整性 調(diào)節(jié)腎血流 調(diào)節(jié)血小板功能

9、,功能 抗炎、鎮(zhèn)痛作用,NSAIDs的分類（美國FDA）,fda.gov/cder/drug/advisory/COX2.htm,3.環(huán)氧酶研究新視點,,① COX1和COX2均既是誘導性酶, 也是構成性酶, 履行正常的生理功能。在內(nèi)皮細胞前列環(huán)素合成酶催化生成PGI2，即構成性COX2負責血液循環(huán)中PGI2 的生成 。 PGI2具有舒張血管、降低血壓和抑制血小板聚集作用。,環(huán)氧酶研究新視點,,① COX1和CO

10、X2均既是構成性酶, 履行正常的生理功能。COX2在胃腸道粘膜表達，維持粘膜的完整性，增強胃的過繼性細胞保護作用，參與調(diào)節(jié)胃上皮細胞增生，增強粘膜對應激性損傷的抵抗力。腎臟的集合管、Henle袢、部分腎血管有COX2分布，參與維持腎臟的水電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。,環(huán)氧酶研究新視點,,② COX1 和COX2均參與炎癥過程。曾認為COX1不直接參與炎癥，現(xiàn)已證明COX1參與炎癥并有加重炎癥的作用。 COX2對慢性炎癥具有抗炎作用。,環(huán)氧酶研

11、究新視點,,③ 可能存在更多的COX同工酶或變異體， 如COX3COX1和 COX2模型不能解釋對乙氨基酚的作用機理。對乙氨基酚作用于COX2應具有抗炎和退熱作用，但對乙氨基酚幾乎無抗炎的作用。對乙酰氨基酚可能通過抑制COX3 發(fā)揮退熱鎮(zhèn)痛作用。,proceedings of the national academy of sciences2019;10.1073/pnas.162468699,環(huán)氧酶研究新視點,,COX1和

12、 COX2相互制約而并存 。COX存在可能來源于COX1和 COX2基因的多種同工酶或變異體，其功能存在重疊。COX3的發(fā)現(xiàn)以及其存在的抑制炎癥的特殊作用 ，為研究COX3特異性抑制劑提供了理論基礎。,非甾體抗炎藥的研究方向,,◆環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制劑◆選擇性COX2和 COX3抑制劑◆非甾體結構的磷脂酶A2抑制劑,Contents,,專家共識推薦多模式鎮(zhèn)痛,,中國成人手術后疼痛處理專家共識（2009）,多模式鎮(zhèn)痛應用方案靈活

13、,中國成人手術后疼痛處理專家共識（2009）,非甾體抗炎藥在術后鎮(zhèn)痛中的地位,中、重度疼痛的多模式鎮(zhèn)痛，減少阿片類鎮(zhèn)痛藥用量。,大手術后PCA停用后，殘留痛的治療。,中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2019)》,非甾體抗炎藥在術后鎮(zhèn)痛中的地位,常用的NSAIDs,中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2019)》,一般注意事項,中國《成人手術后疼痛處理專家共識(2019)》,Contents,,消化道損傷、腎損害和環(huán)氧化酶-2抑制劑所發(fā)

14、生的心血管事件。NSAIDs產(chǎn)生的不良反應，嚴重的可造成患者死亡。預防和減少NSAIDs的不良反應已成為全世界醫(yī)藥工作者共同關注的問題。,NSAIDs產(chǎn)生的主要不良反應,1.心血管安全性,高選擇性地抑制COX2, 會阻止PGI2的合成, 降低血液循環(huán)中的PGI2 水平, 因而增加了發(fā)生血栓的危險, 對心血管系統(tǒng)造成不良影響。COX2是個雙刃劍靶標，治療炎癥同時, 維持正常組織中COX1和COX2功能上的平衡 ，可避免或減少NSAI

15、Ds心血管的不良反應。,1.心血管安全性,Days,,,0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,P <.005,,Rofecoxib 50 mg (n=4047),Naproxen 500 mg bid (n=4029),RR=2.38,,,,Incidence of thrombotic cardiovascular event (%),Mukherjee D et al. JAMA. 20

16、19;286:954-959.,Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study （VIGOR）,萬絡造成了2.7萬多例心源性事件，默克公司正式撤出市場,1.心血管安全性,截止到2009年7月的31項研究，共116429名患者。涉及7種不同藥物（奈普生、布洛芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托考昔、羅非昔布、氯美昔布）或安慰劑。評價7種NSAIDs的心血管風險。,1.心血管安全性,心肌梗塞風險

17、與安慰劑對比，羅非昔布、氯美昔布風險最高（2.12和2倍）,1.心血管安全性,心血管性死亡事件依托考昔和雙氯芬酸最高（4.07和3.98倍）,1.心血管安全性,與安慰劑對比，依托考昔、羅非昔布、風險最高（2.31和2.29倍）,任何原因引起的死亡事件,1.心血管安全性,布洛芬的卒中風險最高(3.36倍),其次為雙氯芬酸（2.86倍）,中風的風險,1.心血管安全性,Conclusions Although uncertainty r

18、emains, little evidence exists to suggest that any of the investigated drugs are safe in cardiovascular terms. Naproxen seemed least harmful. Cardiovascular risk needs to be taken into account when prescribing any non-

19、steroidal anti-inflammatory drug.,2.胃腸道安全性,,消化道損傷是NSAIDs最主要的并發(fā)癥。2019年美國的一項統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,傳統(tǒng)NSAIDs消化道并發(fā)癥的死亡人數(shù)與HIV死亡人數(shù)相似。美國每年花費在NSAIDs上的費用約25億美元, 另外花費40億在與NSAIDs相關的胃腸病的治療和預防上。,注射用酮咯酸增加胃腸道不良事件發(fā)生率,安慰劑(n = 41),酮咯酸30mg qid IV (

20、n = 40),*P < 0.001酮咯酸vs安慰劑,*,Stuart I. Harris, et al. J Clin Gastroenterol 2019;38:575-580,內(nèi)窺鏡可見胃十二指腸潰瘍發(fā)生率,2.胃腸道安全性,Silverstein FE et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.,,,Annualized incidence (%)(per No. of patient-years)

21、,,,,,,0,1,2,3,4,Upper GI ulcercomplications,Complications andsymptomatic ulcers,P=.009,P=0.02,,,0.76%,1.45%,2.08%,3.54%,CLASS: UGI Ulcer Complications and Symptomatic Ulcers at 6 Months—All Patients,Nonspecific NSAIDs*

22、 (n=3981),Celecoxib 400 mg BID(n=3987),2.胃腸道安全性,,昔布類NSAIDs胃腸道安全性最高,,,3.血液系統(tǒng)的安全性,NSAIDs相關最常見血液系統(tǒng)副作用的是抗凝效應。阿司匹林和非選擇性NSAIDs可引起 TXA2 /PGI2 比值下降, 抑制血小板聚集使出血時間延長。昔布類選擇性COX2抑制劑可引起 TXA2 /PGI2比值升高 (抑制 PGI2 ) ,有促血栓形成傾向。雙氯芬

23、酸可引起再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥。,,,注射用非選擇性NSAIDs(酮咯酸)影響血小板功能,Robert J. Noveck, et al.Clin Drug Invest 2019; 21(7):465-476,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,基線,給藥前30min,2 h,4 h,6 h,,第8天,,,,,,,,,,*,*,*,,,,,,,*P<0.001酮咯酸vs安慰劑,*,,安慰劑(n=15

24、),酮咯酸 30mg qid IV (n=15),,平均血小板聚集百分率(%),,,,0,25,50,75,100,125,150,175,200,**,酮咯酸30mg qid IV (n=15),安慰劑(n=15),**P<0.05vs安慰劑,,,給藥后2小時出血時間平均變化(秒),抑制血小板聚集,延長出血時間,3.血液系統(tǒng)的安全性,昔布類藥物腎臟的安全性不優(yōu)于傳統(tǒng)的NSAIDs。,,,4.腎臟的安全性,所有的 NSAID

25、s由于抑制 PGs合成, 降低 PG的擴血管代償機制, 從而減少腎小球灌注, 特別對肝腎功能不全和心力衰竭患者有不利影響。COX2參與腎的發(fā)育。給犬靜脈注射特異性COX2抑制劑可引起明顯的劑量相關的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及腎小球濾過率下降。,,,5. 與其它藥物合用的安全性,應用抗凝劑時，避免同時服用阿司匹林。塞來昔布的代謝途徑主要是 CYP4502C9氧化。 與華法林相互作用使凝血酶原時間延長, 而可能 導致出血

26、風險, 應監(jiān)測凝血酶原時間。接受氟康唑治療的患者，伐地昔布的血漿暴露水平升高（AUC上升62%，Cmax上升19%）, 應降低帕瑞昔布劑量。,,,5. 與其它藥物合用的安全性,氟比洛芬酯注射液與正在使用依諾沙星，洛美沙星，諾氟沙星的患者合用，容易發(fā)生抽搐反應。NSAIDs與洋地黃合用時，應注意防止洋地黃中毒。 NSAIDs能夠增加鋰的血漿水平(通過減少鋰的腎臟排泄)并可達到鋰中毒水平。不建議同時使用鋰和NSAIDs 。,,,5.

27、與其它藥物合用的安全性,抗高血壓藥(例如β-受體阻滯劑、ACE抑制劑、血管擴張劑、利尿劑)：降低抗高血壓藥的效果，使得高血壓病人血壓不穩(wěn)定。NSAIDs與血管緊張素II受體拮抗劑或ACE抑制劑在降低腎小球濾過率方面具有協(xié)同效應，出現(xiàn)高鉀血癥的危險增加，對于已具有腎功能受損的患者，可導致急性腎功能衰竭。,,,6. 外科手術與NSAIDs安全性,禁用于冠狀動脈搭橋手術（CABG）圍手術期疼痛的治療。,冠狀動脈移植旁路術（CABG）,,,6

28、. 外科手術與NSAIDs安全性,長骨骨折愈合過程中應用 NSAIDs會增加發(fā)生骨不連的風險, 相對危險性評估值為3.15～10.74。有必要采用嚴密的預后研究以明確NSAIDs的應用對長骨骨折骨不連發(fā)生率的影響。選擇性COX2抑制劑塞來昔布和羅非昔布可完 全阻斷實驗鼠骨形成，但它們是否影響人骨修復 目前尚無證據(jù)。,骨科手術,6. 外科手術與NSAIDs安全性,脊柱融合術患者Exposed to placebo, ce

29、lecoxib, rofecoxib and ketorolacOnly ketorolac resulted in:significantly increased non-union ratedose-dependent effect on non-union(>150 mg worst!),Reuben et al. Can J Anaesth. 2019;52:506.,Rate of non-union at 12

30、months,Placebo,Celecoxib,Rofecoxib,Ketorolac,%,骨科手術,Limitations with traditional NSAIDs:Impairment of bone healing,,,,對環(huán)氧酶的了解有限，仍需深入研究。圍術期鎮(zhèn)痛可采用多模式鎮(zhèn)痛, 可選用NSAIDs藥物作為復合或單獨應用。圍術期使用NSAIDs鎮(zhèn)痛利益與風險共存。在決定使用COX1和COX2抑制劑前應評估患者的