降鈣素原與感染性疾病檢驗

1、降鈣素原與感染性疾病,中國人民解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進修學院北京301醫(yī)院急診科 孟慶義,,Emergency Department of Chinese PLA General Hospital,2,一. 膿毒癥的概念,,全身炎癥反應綜合征 (SIRS) 重度的外傷、燒傷、出血性休克或感染膿毒癥（sepsis）SIRS + 感染重度膿毒癥（severe sepsis）Sepsis + 器官功能不全膿毒性休克（s

2、epsis shock）Sepsis or severe sepsis + 低血壓多器官功能障礙綜合征 (MODS),,,,,,* Consensus Conference: Am. College of Chest Physicians/ Soc. Of Crit. Care Medicine (ACCP/SCCM),,3,膿毒癥發(fā)病率,美國380萬全身炎癥反應綜合征 2000年：750,000 新發(fā)重癥膿毒癥 (死亡率為2

3、0-50%)1997 ：153,400 膿毒性休克， (死亡率為40- 60%)1979-2000年美國的膿毒癥的發(fā)病率上升 191% 每年死亡病例明顯高于心血管疾病和常見腫瘤,4,膿毒癥進展與死亡率:時間相關性,,,感染/外傷 SIRS Sepsis Severe Sepsis/ Shock,,28 天死亡率 10%

4、 20% 40% 高達 80%,,SIRS,膿毒癥,膿毒癥 + 器官功能不全,,,,局部炎癥,,,5,膿毒癥的進展和死亡率時間相關性,6,膿毒癥病人的死亡原因不明,沒有任何尸檢研究曾經(jīng)顯示膿毒癥的病人為何死亡。偶爾地，一例膿毒癥病人可能死于頑固性休克，但是這種情況是極個別的。雖然膿毒癥病人有廣泛的心肌抑制，但由于心臟擴張和心動過速，心輸出量通常能得到維持。雖然膿毒癥病人經(jīng)常發(fā)生急性呼吸窘迫綜

5、合征，但這種病人極少死于低氧血癥或高碳酸血癥。腎功能衰竭很常見，但單純腎功能衰竭不是致死性的，原因是可以使用透析來治療。肝功能障礙極少發(fā)展到肝性腦病。膿毒癥病人的確切死亡原因尚不清楚。許多病人死于停止治療時，或在家屬咨詢醫(yī)師后決定繼續(xù)治療無效而不升級治療時。,7,二.膿毒癥診斷的困難性,證實有細菌存在或有高度可疑感染灶（細菌培養(yǎng)） 細菌培養(yǎng)需要48小時，40%陰性全身炎癥反應綜合征systemic inflammatory

6、 response dyndrome, SIRS由感染或非感染因素引起的系統(tǒng)炎癥反應,臨床上符合以下兩條或兩條以上者： ①體溫>38℃或90次/分； ③高通氣狀態(tài)，呼吸頻率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg；④白細胞計數(shù)＞12000/ml或 ＜4000/ml。感染性: 膿毒癥 非感染性: 急性胰腺炎、嚴重創(chuàng)傷、燒傷.燒傷、缺O(jiān)2,,Sepsis 2.0：21條診斷指標Sepsis 3.0=感染+SO

7、FA≥2。呼吸頻率（RR）、格拉斯哥昏迷評分（GCS）、收縮壓（SBP）。Quick SOFA[qSOFA，SOFA即序貫性器官功能衰竭評分]Septic Shock的最新定義就是在Sepsis的基礎上出現(xiàn)補液無法糾正的低血壓以及血乳酸水平＞2 mmol/L。,8,9,炎癥和膿毒血癥的生物標志物,IL-6/PCT/CRP為主要的標志物 IL-6 降鈣素原（PCT） C反應蛋白（CRP） 白細胞計數(shù) 內(nèi)毒素

8、人白細胞DR抗原（HLA-DR）,10,第一個重要生物標志物: CRP,CRP:意義:炎癥反應區(qū)別膿毒癥和SIRS的能力差膿毒癥與其它非感染性疾病是難以鑒別的，因為急性炎癥反應的危重病人，其臨床表現(xiàn)是相似的而常常缺乏微生物感染的證據(jù)。然而，治療和結(jié)果在是否患有膿毒癥病人之間是不同的。因此，急需一強而有力的臨床工具以鑒別膿毒癥和全身炎癥反應綜合征（SIRS）。,11,重要生物標志物:IL-6,炎癥反應時IL-6的水平迅速升高，但

9、是下降也非常快，臨床結(jié)果的解釋相對慎重。IL-6在局部炎癥反應中顯著升高，如RA的關節(jié)滑膜液、胸膜腔液等，提示局部炎癥的加劇和破壞。內(nèi)毒素和一些細胞因子可誘導IL-6產(chǎn)生，即使是在血標本已采集后亦可。標本最好采集在無內(nèi)毒素的試管內(nèi)，迅速分離血清、冷藏。細菌感染、病毒感染、自身免疫、外傷等均可引起IL-6升高，IL-6不是感染的特異性指標。,12,PCT –正常情況下，它是降鈣素合成過程中的中間產(chǎn)物,,,,N-Pro,Calcit

10、onin降鈣素,Katacalcin骨鈣素,N,C,1,57 60,91 96,116,,After P. Linscheid, Endocrinology 2003,健康人的血液中的PCT值非常低:46.7 pg/ml (97.5 percentile); median中間值 = 12.7 pg/ml*,,三.降鈣素原（Procalcitonin, PCT),13,降鈣素原（Procalcitonin, PCT),胰腺炎感染性壞死和無

11、菌性壞死鑒別診斷在接受化療的腫瘤和血液病患者中，鑒別感染性發(fā)熱。在接受免疫抑制劑的患者中，鑒別診斷自身免疫性疾病的活動性與伴系統(tǒng)性細菌感染。鑒別診斷細菌性腦膜炎與病毒性腦膜炎。器官移植患者接受免疫抑制劑治療，細菌感染的識別、細菌感染與移植排異的識別。,14,(一).PCT用于膿毒癥的診斷,PCT的來源左側(cè)為正常組織，只有甲狀腺和肺組織有少量分泌右側(cè)為膿毒血癥組織，身體所有組織都開始分泌PCT,15,,,發(fā)熱白細胞異常

12、低血壓其他體征,臨床疑似膿毒癥,,PCT檢測,PCT<0.5 ng/mL,0.5≤PCT<2 ng/mL,PCT≥2 ng/mL,排除膿毒癥,膿毒癥不能確診,膿毒癥確診,12-24小時后再次檢測PCT,其他原因的全身感染反應局部感染,檢測是否有其他炎癥原因,查找感染源是否存在器官灌注不足抗生素治療和對癥治療,,膿毒癥診斷,16,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 20

13、01,PCT 提高臨床診斷細菌感染和膿毒癥的正確率,把PCT加入診斷標準后，診斷正確率從0.77提高到0.94,17,PCT:不受腎上腺皮質(zhì)激素治療的影響,De Kruif MD et al., Intensive Care Med. 2008 Mar;34(3):518-522,健康男性志愿者口服脫氫皮質(zhì)醇3mg（圓形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），對照組服用安慰劑（實心圓形）2.5小時后給予靜脈注射脂多糖（4ng/Kg

14、 IV)，觀察PCT水平的變化 * p < 0.05 vs. Control group. NS, non significant,18,PCT體外穩(wěn)定性非常好,放置4°C 或25°C 對PCT的檢測影響不大,樣本反復凍溶穩(wěn)定同樣很高,Meisner M.et al., Eur.J.Clin.Chem Clin Biochem 1997,19,PCT的血液動力學,Brunkhorst FM et al.,

15、 Intens. Care Med (1998) 24: 888-892,快速： 感染開始后3小時即可測得，6-12小時后達到峰值峰值最高可達1000 ng/ml半衰期: 接近24 hrs,20,生存,死亡,膿毒癥診斷的特異性指標,Muller B,et al. Crit Care Med 2000;28(4):977-983,ICU患者血清PCT、IL-6和CRP診斷膿毒血癥、重癥膿毒血癥和膿毒性休克的敏感性和特異性,1

16、、診斷膿毒血癥、重癥膿毒血癥和膿毒性休克2、對臨床疑有細菌感染和膿毒血癥患者進行鑒別診斷3、評價系統(tǒng)性炎癥反應和細菌感染的嚴重度,21,,(二).PCT用于膿毒癥治療的監(jiān)測,,,,定義SIRS：全身炎癥反應綜合征: 有臨床體 征：體溫、呼吸、白細胞計數(shù)等指標定義Sepsis：SIRS + 確診感染Severe sepsis ：Sepsis + 器官的功能障礙（至少一個器官）Septic shock ：Severe se

17、psis + 低血壓（充分補液后）,,n= 283,,Severe sepsis,22,反映膿毒癥患者的預后,,23,PCT:評估患者的預后,472名ICU患者PCT ≥ 1?g/L在入院后90天內(nèi)的存活率明顯低于≤ 1?g/L。,PCT水平的明顯升高或持續(xù)升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一個標志。高PCT水平者死亡率顯著高于PCT水平正?；蜉p度升高者。,Jensen JU,et al.Crit care Med 2006; 34

18、: 2596-2602,24,反映感染的嚴重程度,,,,,,0.05,0.5,2,10,PCT（ng/mL),臨床條件,健康,局部感染,全身性感染（膿毒癥）,嚴重感染膿毒癥,膿毒癥休克,25,膿毒癥病程的監(jiān)測,膿毒癥檢測PCT,PCT每日下降30-50%,PCT維持在高水平或持續(xù)升高,每24小時檢測PCT,感染未控制,發(fā)生新的感染抗膿毒癥治療,12-24小時后再次檢測PCT,PCT每日下降30-50%持續(xù)數(shù)日,感染控制,

19、每24小時重復檢測PCT直至降至0.5 ng/ml,26,(三)PCT:全身感染（細菌）的有效標志物,細菌感染高度特異由于細菌感染，PCT的生成和釋放具高度特異性病毒感染時釋放的IFN-? 抑制PCT生成，因此病毒感染時PCT水平正?；騼H輕微上升系統(tǒng)性真菌感染也能引起ＰＣＴ升高，但比較細菌，其峰值相對較低，即使很嚴重的真菌感染，峰值在５ng/ml以下。臨床如果抗生素治療后PCT下降不顯著，或者開始明顯下降，而臨床仍有感染癥狀，

20、要考慮真菌感染。聯(lián)合真菌檢測判斷。,27,判斷大手術后細菌感染,由于細菌感染常發(fā)生于大手術后的1周，此時CRP水平因應急明顯升高，故不能反映疾病的嚴重度和細菌的感染。PCT水平在評估大手術后的疾病嚴重度、進展和預后優(yōu)于CRP，診斷感染和膿毒血癥的特異性優(yōu)于CRP。,Hensleer T,et al. Shock 2003;20(5): 420-426,28,,103例證實為A/H1N1感染患者，其中48例（46.6%）同時合并肺炎鏈球菌

21、（54%）和金黃色葡萄球菌（31%）的感染。入院時發(fā)現(xiàn)合并細菌感染者PCT水平明顯高于單純病毒感染者，為29.5 (3.9-45.3) versus 0.5 (0.12-2) μg/L (P < 0.01)。以0.8 μg/L作為臨界值區(qū)分單純病毒感染、還是混合感染的敏感性為91%、特異性為68%。,Intensive Care Med. 2011 Mar 3.,單純病毒感染和混合感染的鑒別診斷,29,Gend

22、rel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,,PCT 可以鑒別細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎,PCT < 0.5 ng/ml 表示病毒性腦膜炎,30,區(qū)分G-和G+菌感染,G-菌感染與G+菌感染相比，PCT升高更加明顯，以便有效指導經(jīng)驗型用藥時抗菌藥物的選擇。40例病人， G-菌感染血清PCT水平為（18．5±5．8）ng／ml，顯著高于G+菌感染者（3．9±

23、2．1）ng／ml，（P〈0．01）及非感染性患者（0．3±0．2）ng／ml，（P〈0．01）；血清PCT水平區(qū)分G-菌與G+菌感染的曲線下面積（AUC）為0．992（95％置信區(qū)間為：0．981，1．004）；以0．91ng／ml為革蘭陰性菌感染的陽性閾值，則靈敏度為92．5％，特異性為95．0％。結(jié)論：血清PCT水平有可能作為區(qū)分重癥監(jiān)護病房患者革蘭陽性菌與革蘭陰性菌感染的指標?！吨腥A醫(yī)院感染學雜志》2009年第15

24、期 陳國強，曹華英，姚正國，等,31,(四) PCT指導臨床抗生素的合理應用,抗生素治療有效更換抗生素有效治療失敗,Christ-Crain M et al. Chest 2004, 126(4) :708s,32,PCT應用,CAP與病毒性肺炎相比，血清PCT明顯升高；如果以0.245ng/ml作為閾值，敏感性和特異性分別為58％和91％。[1][1] Polzin A, Pletz M, Erbes

25、 R, et al. Procalcitonin as a diagnostic tool in lower respiratory tract infections and tuberculosis. Eur Respir J, 2003, 21(6):939-943,33,臨床癥狀是否由細菌感染引起?,病史: 咳嗽，呼吸困難體溫: 37.6°CCRP: 119 mg/L,病史: 咳嗽，多痰體溫: 38.3°

26、CCRP: 250 mg/L,臨床病例報告,Müller B., personal communication,34,,其他病因,感染,臨床病例報告,病史: 咳嗽，呼吸困難體溫: 37.6°CCRP: 119 mg/LPCT：0.14 ng/mL診斷：癌性淋巴管炎,病史: 咳嗽，多痰體溫: 38.3°CCRP: 250 mg/LPCT：4.2 ng/mL診斷：肺炎（肺炎鏈球菌）,M

27、52;ller B., personal communication,35,膿毒癥診斷的生物標志物PCT和IL-6推薦級別最高,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,,36,降鈣素原的臨床意義,用于膿毒癥的診斷和治療的監(jiān)測全身感染（細菌）的有效標志物指導臨床抗生素的合理應用,37,

28、四、臨床應用中的幾個概念,1、均數(shù)復歸現(xiàn)象概率論真值的意義。,38,辨證唯物主義的“時空觀”認為： 空間：三個維度：上下，左右，前后 時間：一個維度：過去，現(xiàn)在，將來,1905年，愛因斯坦“狹義相對論”中四維時空，隨著物體運動的速度增快，時間流程將會變慢，空間尺度將會縮短。1915年，愛因斯坦 “廣義相對論” 一維時間可以像三維空間一樣發(fā)生彎曲。 1935年，愛因斯坦發(fā)現(xiàn)了“蟲洞”-也就是一條貫穿空間和

29、時間的隧道。也就是說，只要能夠建造一個穩(wěn)定的蟲洞，就可以跨越時間和空間。,39,祖母悖論,如果我們通過時空隧道回到了過去，遇見了我們的祖母，而我們又不幸的害死了祖母，那么既然祖母在年輕的時候就死了，未來的我又從哪里來？既然沒有了我，我又怎么會回到過去害死祖母？這樣便產(chǎn)生了一個悖論?；艚鸬摹捌叫锌臻g理論”由于時間與空間相關，因此祖母被害，世界因歷史的改變被一分為二，從而產(chǎn)生時空的分枝，那么在這個空間里的我就不存在了，但另一個空間的祖母

30、仍然存在，也便還有我存在。,40,,血清標志物改變上下：指標的升降；左右：分布體積（血液濃縮、體重、性別）前后：釋放速度（局部血流情況）時間：空間隨時間而變血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒血淀粉酶正常的重癥急性胰腺炎血清標志物正常的急性心肌梗死,41,,疾病的構(gòu)成是一個由時間，測量指標的多種元素組成的，具有多維特征的立體模型。 血清標志物改變與時間因素:潛伏期,最佳診斷時間窗,恢復正常時間;用發(fā)展的眼光看問題,42

31、,感染后機體生物標志物釋放的時間窗,43,,3、特異度和敏感度高特異性檢查，高敏感性檢查二者呈反比關系 測定結(jié)果呈連續(xù)性數(shù)據(jù)，診斷標準的劃分，將會影響試驗的敏感度和特異度。參考范圍上限（第99百分位值）ROC曲線確立適當?shù)呐R界值 基礎水平的重要性,44,PCT,在新生兒IL-6的水平可作為膿毒血癥的一個鑒別診斷指標，PCT此時仍處于生理性的峰值。對于小細胞肺癌、甲狀腺C細胞癌、持續(xù)性或重癥心源性休克、持續(xù)性器官灌注異常

32、的病人由于PCT會升高，要鑒別診斷細菌感染和膿毒血癥時可聯(lián)合檢測IL-6，提高準確率，避免假陽性。,45,4、Bayes定理的應用,在臨床實踐中，臨床醫(yī)師還關心運用某診斷試驗如果是陽性結(jié)果患某病的可能性是多少，陰性結(jié)果時無該病的可能性是多少，這就是預測值。 預測值的高低，并不完全取決于試驗本身，在很大程度上取決于患病率。一般來說，越是敏感的試驗，陰性測值越高；反之，特異性越高的試驗，陽性預測值越好。但患病率對預測值的影響要比敏感度

33、和特異度更為重要，應用于患病率高的人群，陽性預測值可顯著提高。,46,陽性預測值和陰性預測值,陽性預測值（positive predictivc value）由診斷試驗檢測為陽性的樣本中，真正患者所占的比例為陽性預測值。陽性預測值主要受患病率的影響，患病率越高，則陽性預測值也高；臨床醫(yī)師根據(jù)某病的患病率和診斷試驗的陽性結(jié)果就能預測就診者患某病的可能性大??；當患病率一定時，特異性越高，陽性預測值越準確。陰性預測值（negative

34、predictive value）由診斷試驗檢測為陰性的樣本中，真正無病者所占的比例為陰性預測值。當患病率一定時，診斷試驗的敏感性越高，則陰性預測值越高。臨床診斷的方向性指標,47,5、聯(lián)合應用,A和B兩個指標用于診斷試驗。如果A或B單獨應用，診斷價值低，ROC曲線下面積小。串聯(lián)試驗（序列試驗，Serial Tests）就是A方法B方法同時陽性就診斷?？梢蕴岣咴\斷的特異度和陽性預測值。并聯(lián)試驗（平行試驗，Parallel 

35、Tests）是2者有一個陽性就可以。可以提高靈敏度和陰性預測值，減少漏診，但是假陽性有所增加。,48,IL-6 / PCT / CRP,IL-6是最早出現(xiàn)升高的標志物.PCT的峰值出現(xiàn)在24以后CRP的峰值在IL-6之后的24-48小時出現(xiàn) IL-6是炎癥和膿毒癥早期敏感性指標.PCT的升高出現(xiàn)時間較晚，半衰期較長時細菌感染性的膿毒癥的確診的指標CRP和IL-6對PCT未出現(xiàn)升高的人群有確診意義.持續(xù)動態(tài)監(jiān)測膿毒癥高危

36、人群對此類疾病的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療具有重要意義 IL-6、CRP和PCT三者之間不能相互替代。相反，三者聯(lián)合檢測為臨床相關疾病的診斷提供更有價值的信息,49,降鈣素原(PCT)臨床意義,改善膿毒癥臨床診斷有效指導抗生素的使用對細菌感染診斷具有高特異性血液中的水平快速升高隨著疾病進展和加重水平持續(xù)升高感染有效控制后水平快速下降不受糖皮質(zhì)激素的影響半衰期長超過24小時檢測簡單方便，體內(nèi)外穩(wěn)定性高,50,降鈣素原與膿毒癥