記憶性t細(xì)胞的形成_維持和功能

1、生命科學(xué)ChineseBulletinofLifeSciences第22卷第6期2010年6月Vol.22No.6Jun.2010文章編號(hào)：10040374(2010)06050609收稿日期：20100407基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(“973”計(jì)劃)(2007CB512404)通訊作者：Email:changyou_wu@yahoo.com記憶性T細(xì)胞的形成、維持和功能劉昀，吳長(zhǎng)有(中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，廣州510

2、080)摘要：免疫記憶是指機(jī)體在對(duì)某一抗原產(chǎn)生特異性識(shí)別及應(yīng)答的同時(shí)，記住該抗原，當(dāng)再次遭遇同一抗原時(shí)，能發(fā)生快速和強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。樹突狀細(xì)胞吞噬病原微生物后，通過主要組織相容性復(fù)合體分子提呈抗原短肽段，與T細(xì)胞相互作用。在T細(xì)胞抗原受體信號(hào)和共刺激信號(hào)的協(xié)同作用下，抗原特異性T細(xì)胞增殖，收縮，小部分細(xì)胞作為記憶細(xì)胞長(zhǎng)期存活。免疫記憶T細(xì)胞在表型特征和功能上都存在多樣性。深入研究機(jī)體記憶性T細(xì)胞的特征，不僅能指導(dǎo)新型疫苗的設(shè)計(jì)，而且可望

3、幫助治療疾病。關(guān)鍵詞：T細(xì)胞；記憶性；細(xì)胞因子中圖分類號(hào)：R392.12文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：AGenerationmaintenancefunctionofmemyTcellsLIUYunWUChangyou(DepartmentofImmunologyZhongshanSchoolofMedicineSunYatsenUniversityGuangzhou510080China)Abstract:Immunologicalmemyisthea

4、bilitytomakeasecondmeeffectiveimmuneresponsetoanantigenthatencounteredpreviously.AntigenisprocessedtoshtpeptidespresentedbyDCsonMHCmoleculestoinitiatetheresponsesofTcells.ATCRsignalwithcostimulileadstoclonalexpansionofan

5、tigenspecificTcellsfollowsaphaseofcontractioninwhichmostshtlivedantigenspecificeffectTcellsdie.Someofthesecellssurvivefmlonglivedmemycells.Memycellsareheterogeneousinphenotypefunction.UnderstingthepropertiesofmemyTcellsw

6、illhelpinthedesignofvaccinestheimmunotherapyfdiseases.Keywds:Tcellsmemycytokine免疫記憶是機(jī)體免疫應(yīng)答的主要特征之一，即機(jī)體在對(duì)某一抗原產(chǎn)生特異性識(shí)別及應(yīng)答的同時(shí)，記住該抗原，當(dāng)再次遭遇同一抗原時(shí)，能發(fā)生快速和強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。因此，免疫記憶在體內(nèi)可以防止同一疾病的再次發(fā)生或減輕疾病的嚴(yán)重程度。有關(guān)免疫記憶現(xiàn)象的記載可以追溯到兩千多年前的古希臘，Thucydid

7、es在描述瘟疫時(shí)這樣寫到：同一個(gè)人一般不會(huì)受到同一疾病的兩次攻擊。但直至19世紀(jì)末，人們才真正地認(rèn)識(shí)到傳染病是由病原微生物引起的，而機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以抵抗病原微生物的入侵并形成免疫記憶。眾所周知，在未經(jīng)抗原刺激時(shí)機(jī)體中抗原特異性細(xì)胞數(shù)量很少但經(jīng)抗原刺激后，初始細(xì)胞活化、克隆擴(kuò)增、分化而成為效應(yīng)細(xì)胞；當(dāng)抗原被清除后，大多數(shù)效應(yīng)細(xì)胞死亡，只有少數(shù)細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞。與初始細(xì)胞相比，記憶細(xì)胞無論在數(shù)量上還是在功能方面均發(fā)生了質(zhì)和量的變化，如數(shù)

8、量的增加、反應(yīng)速度的加快和反應(yīng)功能的增強(qiáng)等等。免疫記憶的維持機(jī)制可以分為兩大類，即抗原依賴性與非抗原依賴性。周期性反復(fù)接觸同一種病原微生物是維持高水平免疫應(yīng)答的一種有效方式，這種接觸或感染通常無癥狀或只產(chǎn)生輕微的臨床癥508生命科學(xué)第22卷可成為長(zhǎng)期記憶細(xì)胞，并在再次刺激時(shí)，產(chǎn)生IFNγ。這表明，有一部分激活的初始T細(xì)胞可以不經(jīng)過效應(yīng)細(xì)胞階段，而直接成為記憶細(xì)胞。第三種假說：所用細(xì)胞都經(jīng)過了早期的效應(yīng)階段，終末分化的細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)后凋亡。

9、在免疫應(yīng)答的后期，由于抗原逐漸被效應(yīng)細(xì)胞清除，攜帶抗原進(jìn)入淋巴結(jié)的DC減少，與T細(xì)胞的作用不足以使其到達(dá)表達(dá)末分化，死亡信號(hào)不完全或可逆，使其得以存活而成為記憶細(xì)胞。而在此過程中，“效應(yīng)樣”分子(如CD4T細(xì)胞的IFNγ和CD8T細(xì)胞的GranzymeB)相關(guān)基因的表達(dá)起著重要的作用。最近有兩篇報(bào)道證明，IFNγ效應(yīng)CD4T細(xì)胞具有與IFNγ效應(yīng)CD4T細(xì)胞一樣的分化為記憶細(xì)胞能力，甚至能更好地分化為記憶細(xì)胞[1314]。激活的初始T細(xì)

10、胞可能在分化為產(chǎn)生細(xì)胞因子的效應(yīng)細(xì)胞后，小部分細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶細(xì)胞。以上第二、三兩種假說可能都參與了記憶細(xì)胞的形成，在免疫應(yīng)答起始和發(fā)揮效應(yīng)階段，都有記憶細(xì)胞的形成。第四種假說：所有的CD8T細(xì)胞都將到達(dá)終末分化階段，其中少數(shù)細(xì)胞在收縮期再分化為具有長(zhǎng)期存活和增殖能力的記憶細(xì)胞。支持這一模型的實(shí)驗(yàn)證據(jù)有：從效應(yīng)細(xì)胞到記憶細(xì)胞的分化過程中，細(xì)胞的增殖能力逐漸提高，IL2、Bcl2和CD62L表達(dá)增加。3.2影響記憶T細(xì)胞形成的因素3.2.1

11、抗原抗原和疫苗初次進(jìn)入機(jī)體誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞擴(kuò)增的程度，決定著抗原特異性CTL的頻率和數(shù)量[1516]。在LCMV感染小鼠模型中，在免疫反應(yīng)的高峰期有5%~10%的細(xì)胞將轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浖?xì)胞。在流感病毒的小鼠模型中，特異性記憶CTL細(xì)胞的數(shù)量也直接與在初次感染時(shí)誘導(dǎo)CD8T細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。抗原特異性CTL的頻率似乎與最初接觸抗原的量和微生物性抗原的持續(xù)存在相關(guān)。通?；畈《净驕p毒活疫苗比非復(fù)制性載體、DNA疫苗或蛋白質(zhì)亞單位疫苗誘導(dǎo)更多數(shù)量CTL

12、。此外，具有復(fù)制性的疫苗與非復(fù)制性的疫苗相比誘導(dǎo)的CTL具有本質(zhì)的不同。3.2.2非r鏈細(xì)胞因子的作用前面已經(jīng)提到，初始T細(xì)胞的激活不僅需要肽MHC復(fù)合物(第一信號(hào))，還需要共刺激信號(hào)(第二信號(hào))。佐劑通過PRRs，除了誘導(dǎo)第二信號(hào)外，同時(shí)還刺激細(xì)胞因子的表達(dá)，如Ⅰ型IFNs，IL12和IFNγ。這些細(xì)胞因子通過促進(jìn)DCs的成熟，從而增強(qiáng)CTL作用。這些細(xì)胞因子還可以直接作用于T細(xì)胞，對(duì)T記憶細(xì)胞的生成起著非常重要的作用(第三信號(hào))。I

13、L12、IFNγ和Ⅰ型IFNs可以增強(qiáng)效應(yīng)CD8T細(xì)胞擴(kuò)增能力和細(xì)胞毒性作用。IL12可以誘導(dǎo)Bcl3的表達(dá)，從而增強(qiáng)效應(yīng)CD8T細(xì)胞的擴(kuò)增[1718]。除了增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的作用外，這些細(xì)胞因子還限制記憶細(xì)胞的形成。IL12缺失小鼠感染Listeria后，記憶CD8T細(xì)胞頻率增加。而且，IL12還劑量依賴地誘導(dǎo)激活CD8T細(xì)胞Tbet表達(dá)[1920]而高表達(dá)Tbet被認(rèn)為與KLRG1highIL7Rlow短期效應(yīng)細(xì)胞的形成有關(guān)。IFNγ的

14、作用仍需要研究，有文獻(xiàn)報(bào)道IFNγ可以下調(diào)IL7R的表達(dá)，但也有報(bào)道，IFNγR在記憶CD8T細(xì)胞的形成中是必須的[2122]。除了以上因子外，最近發(fā)現(xiàn)IL10對(duì)CD8T細(xì)胞應(yīng)答也有影響。在IL10缺失小鼠，即使在感染后24h應(yīng)用抗生素，CD8記憶T細(xì)胞數(shù)量下降[23]。相反地，IL10的負(fù)調(diào)控作用也有報(bào)道，在將IL10R缺失的抗原特異性CD8T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸后，在Listeria模型中發(fā)現(xiàn)高頻率的記憶細(xì)胞[24]。3.2.3r鏈細(xì)胞因子的作

15、用研究最多的影響記憶T細(xì)胞形成的細(xì)胞因子是IL7和IL15。IL7對(duì)初始和記憶細(xì)胞的存活至關(guān)重要。IL7R高表達(dá)于靜息T細(xì)胞，當(dāng)T細(xì)胞被激活后，IL7Rα迅速下調(diào)，并重新表達(dá)于小部分效應(yīng)細(xì)胞上。在CD8T細(xì)胞已經(jīng)證明，IL7R的表達(dá)對(duì)檢測(cè)記憶細(xì)胞前體很有作用，但I(xiàn)L7在效應(yīng)細(xì)胞向記憶細(xì)胞分化的階段并不是必須的。與CD8T細(xì)胞不同，IL7對(duì)CD4T記憶細(xì)胞的形成起了至關(guān)重要的作用。在IL7宿主和IL7R表達(dá)突變的宿主，不能形成CD4T記憶

16、細(xì)胞[2526]。Sun等[27]報(bào)道，在反應(yīng)的高峰增強(qiáng)IL7信號(hào)，可以促進(jìn)TCR轉(zhuǎn)基因效應(yīng)CD4T細(xì)胞的增殖以及Bcl2的表達(dá)上調(diào)，從而阻止其收縮；但當(dāng)所有效應(yīng)細(xì)胞都表達(dá)GMCSFIL7R嵌合體受體而增強(qiáng)IL7R信號(hào)時(shí)，在LCMV感染中并沒有增強(qiáng)記憶細(xì)胞的形成，說明只有IL7信號(hào)對(duì)于記憶細(xì)胞的形成并不足夠。最近，IL2對(duì)CD8記憶T細(xì)胞形成影響也有研究。在T細(xì)胞收縮期注入IL2、IL7或IL15都可以使CD8T細(xì)胞收縮的程度下降[28