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文檔簡介
1、惡性腫瘤是嚴(yán)重影響人類生命健康的致死性疾病,抗腫瘤藥物的研發(fā)一直以來都是創(chuàng)新藥物研究的重要方向。核苷類似物因其結(jié)構(gòu)上和天然核苷存在不同程度的相似之處,在抗腫瘤及抗病毒方面有著重要的作用,其化學(xué)合成及藥物活性研究一直是醫(yī)藥界所關(guān)注的焦點。而在核苷類化合物中,非環(huán)核苷類藥物近年來發(fā)展較快,現(xiàn)已成為新一代抗腫瘤核苷藥物的研發(fā)重點。
目前,關(guān)于非環(huán)核苷類化合物的研究大部分集中在合成及抗病毒活性方面,關(guān)于其抗腫瘤活性方面的研究卻很少。為
2、了豐富非環(huán)核苷類化合物的應(yīng)用研究,我們在本課題組的研究基礎(chǔ)上,設(shè)計合成了一系列新型1'位取代的非環(huán)核苷類化合物,研究其抗腫瘤活性,總結(jié)構(gòu)效關(guān)系。
本文主要包括以下三部分:
1、新型非環(huán)核苷類化合物的合成研究
通過Aza-Michael加成反應(yīng)合成了一系列1'位不同取代基取代的非環(huán)核苷類化合物,并在這些化合物基礎(chǔ)上對嘌呤2位,6位進行了官能團轉(zhuǎn)換,從這一系列化合物中篩選出抗腫瘤活性較好的幾個化合物,然后合成其
3、對應(yīng)的R和S兩種構(gòu)型的手性化合物。并通過1H NMR、13C NMR以及單晶結(jié)構(gòu)對這些合成的新型非環(huán)核苷類化合物進行了結(jié)構(gòu)表征。
2、新型非環(huán)核苷類化合物的抗腫瘤活性及構(gòu)效關(guān)系研究
采用MTT法測試了所設(shè)計合成的25種非環(huán)核苷類化合物對Hela(人宮頸癌細胞),PC-3(人前列腺癌細胞),A549(人肺癌細胞),HCT116(人結(jié)腸癌細胞),SK-hep-1(人肝癌細胞),SK-OV-3(人卵巢癌細胞)等多種癌細胞的
4、抗腫瘤活性和293T(人胚腎細胞),3T3(小鼠胚胎細胞)等正常細胞的細胞毒性。通過對所測數(shù)據(jù)進行分析,總結(jié)出嘌呤類非環(huán)核苷2位,6位,1'位作用的構(gòu)效關(guān)系,其中化合物9a的半數(shù)抑制濃度IC50值能達到2μM左右,較已上市抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶的活性更好,且毒性更低,為尋找更好的抗腫瘤藥物前體提供了一定的研究基礎(chǔ)。
3、3-氰甲基吲哚酮類化合物的合成研究
3-氰甲基吲哚酮是一類重要的藥物合成中間體,其氰基可以通過官能團
5、轉(zhuǎn)化合成Horsfiline、Physostigmine和Esermethole等天然產(chǎn)物。在本文中,我們用水作溶劑,通過Heck/氰基化串聯(lián)反應(yīng)合成了一系列吲哚酮類化合物,且涉及到的化合物均已通過1HNMR、13C NMR、HRMS表征確定結(jié)構(gòu)。該方法與傳統(tǒng)文獻方法相比,不僅能夠以綠色環(huán)保的水來代替給環(huán)境帶來危害的有機溶劑,而且不需要添加堿作為縛酸劑,操作簡便快捷,為合成3-氰甲基吲哚酮提供了一個綠色高效的途徑。同時,該反應(yīng)在放大量測
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