苯基哌嗪類多巴胺D-,3-受體配體化合物的設計合成與生物活性.pdf

1、多巴胺D_3受體在分子水平上與多種神經性疾病或精神性疾病有很大的關系,如帕金森綜合癥、神經分裂癥和藥物成癮等。自從1990年Sokoloff等學者成功克隆多巴胺D_3受體分子以來,人們越來越多地關注這一受體,大量的多巴胺D_3受體配體被開發(fā)應用,包括多巴胺受體激動劑和拮抗劑。新型的多巴胺D_3受體選擇性拮抗劑可用作精神分裂癥等精神病的治療,而多巴胺D_3受體激動劑或部分激動劑則可用于藥物成癮或帕金森綜合癥的輔助治療。 研究發(fā)現(xiàn),

2、大部分這類化合物的基本結構中都至少有一個芳基取代的烷基胺部分,中間用一個烷基將之與另外一個芳基隔開。氨基基團結構多樣,其中包括氨基四氫萘,四氫異喹啉,吡咯烷,吡咯,氨基茚滿以及4-苯基哌嗪等等。在過去的十年中,人們開發(fā)了數目眾多的多巴胺D_3受體配體,但往往缺乏足夠的選擇性,或者在體內的各種參數不符合要求?；衔顱P 897的發(fā)現(xiàn),使得對D_3受體部分激動劑的研究進入一個新階段,它是萘甲酰胺衍生物,具有很好的藥理活性。它對人的多巴胺D_

3、3受體的選擇性是D2受體的70倍(Ki值D_3=0.9nmol/L,Ki值D_2=61nmol/L),而且對D_1,D_4,a_1,a_2,5-HT_(1A)和5-HA_7受體的結合力都較低,體內和體外實驗均顯示為D3受體部分激動劑。 本論文設計了合成路線,成功合成了多巴胺D_3受體部分激動劑BP 897。并以化合物BP 897為先導化合物,設計并合成了一系列苯基哌嗪類化合物。所合成的目標化合物均未見文獻報道,結構經IR、~1H