苯基哌嗪類多巴胺D-,3-受體配體化合物的設(shè)計(jì)合成與生物活性.pdf

1、多巴胺D_3受體在分子水平上與多種神經(jīng)性疾病或精神性疾病有很大的關(guān)系,如帕金森綜合癥、神經(jīng)分裂癥和藥物成癮等。自從1990年Sokoloff等學(xué)者成功克隆多巴胺D_3受體分子以來(lái),人們?cè)絹?lái)越多地關(guān)注這一受體,大量的多巴胺D_3受體配體被開(kāi)發(fā)應(yīng)用,包括多巴胺受體激動(dòng)劑和拮抗劑。新型的多巴胺D_3受體選擇性拮抗劑可用作精神分裂癥等精神病的治療,而多巴胺D_3受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑則可用于藥物成癮或帕金森綜合癥的輔助治療。 研究發(fā)現(xiàn),

2、大部分這類化合物的基本結(jié)構(gòu)中都至少有一個(gè)芳基取代的烷基胺部分,中間用一個(gè)烷基將之與另外一個(gè)芳基隔開(kāi)。氨基基團(tuán)結(jié)構(gòu)多樣,其中包括氨基四氫萘,四氫異喹啉,吡咯烷,吡咯,氨基茚滿以及4-苯基哌嗪等等。在過(guò)去的十年中,人們開(kāi)發(fā)了數(shù)目眾多的多巴胺D_3受體配體,但往往缺乏足夠的選擇性,或者在體內(nèi)的各種參數(shù)不符合要求。化合物BP 897的發(fā)現(xiàn),使得對(duì)D_3受體部分激動(dòng)劑的研究進(jìn)入一個(gè)新階段,它是萘甲酰胺衍生物,具有很好的藥理活性。它對(duì)人的多巴胺D_

3、3受體的選擇性是D2受體的70倍(Ki值D_3=0.9nmol/L,Ki值D_2=61nmol/L),而且對(duì)D_1,D_4,a_1,a_2,5-HT_(1A)和5-HA_7受體的結(jié)合力都較低,體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均顯示為D3受體部分激動(dòng)劑。 本論文設(shè)計(jì)了合成路線,成功合成了多巴胺D_3受體部分激動(dòng)劑BP 897。并以化合物BP 897為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)并合成了一系列苯基哌嗪類化合物。所合成的目標(biāo)化合物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、~1H