非甾體抗炎藥達(dá)布飛龍和生物堿常山酮的合成.pdf

1、本文由以下兩部分組成：I非甾體抗炎藥達(dá)布飛龍的合成；II生物堿常山酮的合成。 第-部分：達(dá)布飛龍(也稱達(dá)布非隆)，其化學(xué)名稱為：甲磺酸(Z)-5-[[(3，5-二叔丁基)-4-羥基苯基]亞甲基]-2-亞氨基-4-噻唑啉酮鹽，或(Z)-5-[[(3，5-二叔丁基)-4-羥基苯基]亞甲基]-2-亞氨基-4-噻唑啉酮甲磺酸鹽，是由美國華納-蘭伯特公司開發(fā)研制的，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和骨關(guān)節(jié)炎(OA)的-種新型非甾體抗炎藥物。關(guān)于

2、達(dá)布飛龍的合成，可用2-亞氨基噻唑啉-4-酮與3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛反應(yīng)制得(Z)-5-[[(3，5-二叔丁基)-4-羥基苯基]亞甲基]-2-亞氨基-4-噻唑啉酮(CI-1004)為關(guān)鍵步驟。但此法繁瑣，總產(chǎn)率低，且受專利保護。我們采用了-條新的合成路線，以3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛，氯乙酰氯和硫脲為原料，采用“-鍋法”制備得到CI-1004。與現(xiàn)有技術(shù)相比，工藝更簡單，產(chǎn)率更高。而且，合成過程中，我們使用類似操作還制得

3、了他唑非隆(Tazofelone)的關(guān)鍵中間體CI-987。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過<'1>HNMR，<,13>CNMR，DEPT，H-HCOSY，HSQC，HMBC，IR和MS驗證。 第二部分：常山酮(化學(xué)名稱：3-[3-[3(S)-羥基-2(R)-哌啶基]-2-氧代丙基]-7-溴-6-氯-3,4-二氫喹唑啉-4-酮)，及與其結(jié)構(gòu)類似的天然產(chǎn)物退熱堿(化學(xué)名稱：3-[3-[3(S)-羥基-2(R)-哌啶基]-2-氧代丙基]-3,4-二

4、氫喹唑啉-4-酮)和異堿退熱堿(化學(xué)名稱：3-[(3aS，7aS)-2-羥基全氫化[3,2-b]吡啶并呋喃基-2-甲基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮)是上個世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的具有優(yōu)良生物活性的生物堿，其中常山酮已用作雞飼料添加劑用來防治雞球蟲病，并處于治療人類硬皮病的臨床研究;退熱堿和異堿退熱堿具有優(yōu)良的抗瘧活性，并至今未見耐藥性的產(chǎn)生。它們的絕對構(gòu)型直到上個世紀(jì)90年代才為人們所確定。由于自然資源的匱乏，它們的化學(xué)合成，尤其是不對稱合成引起

5、了人們的廣泛關(guān)注。我們通過對常山酮的合成，探索出一條適合于具有類似結(jié)構(gòu)化合物的工業(yè)合成的路線：以3-羥基吡啶為原料，經(jīng)過成季胺鹽、O-烷基化、還原、交換保護基、重排、還原和環(huán)化7步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體(3aS，7aS)-2-溴甲基[3，2-b]六氫吡啶并呋喃基-4(2H)-甲酸苯酯，并以間溴苯胺為原料，制備了6-氯-7-溴喹唑啉-4-副，進(jìn)而合成了(3aS，7aS)-2-羥基-2-[(6-氯-7-溴喹唑啉-4-基)亞甲基][3，2-b]六