脂聯(lián)素、瘦素、脂聯(lián)素-瘦素比值及腎功能與腦白質病變的研究.pdf

1、研究背景：
　　腦白質是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，是神經(jīng)纖維聚集的地方，腦白質中的中樞神經(jīng)細胞因缺血、缺氧、中毒、遺傳、代謝性疾病、感染、創(chuàng)傷、電解質紊亂等原因引起髓鞘損害，則會導致腦白質病變（White matter lesions），又稱腦白質疏松癥（LA），多見于中老年人群。其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征多樣，無特異性，主要取決于病變部位及嚴重程度，可出現(xiàn)視覺、運動、感覺、小腦、自主神經(jīng)及認知功能障礙等表現(xiàn)。目前，引起腦白質病變的病

2、理機制還不完全清楚，但主要與腦小血管發(fā)生的一系列病理生理改變相關，包括血管壁通透性增高，微循環(huán)異常、髓鞘脫失、血腦屏障破壞、氧自由基生成增多、腦血管自主調節(jié)障礙、白質低灌注和膠質增生等改變。目前，在老年人群，腦白質病變的患病率約超過50％[1-2]，但因其臨床癥狀很少能夠引起患者及醫(yī)護人員的注意，故檢出率較低。腦白質病變診斷手段主要依靠頭顱CT或MRI檢查，是腦室旁周圍及深部白質的點狀或斑片狀異常信號表現(xiàn)，在頭顱磁共振(magnetic

3、 resonance imaging，MRI)T2加權像和液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)序列呈高信號，在頭顱CT上呈低信號。腦白質病變與腦卒中同屬小血管疾?。⊿mall vessel disease，SVD），近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腦白質病變與卒中、癡呆、帕金森以及神經(jīng)精神異常的發(fā)生密切相關，它不僅增加腦卒中、癡呆、認知功能障礙、抑郁等疾病的發(fā)生風險[3-6]，

4、腦白質病變嚴重程度還與腦卒中的再發(fā)生率及預后密切相關[7、8、9]。腦白質病變患者發(fā)生急性腦梗死后給予溶栓治療時出血的發(fā)生率明顯增高[10]，所以 WML是威脅老年人健康的嚴重問題，并逐漸成為研究的熱點。
　　脂聯(lián)素、瘦素均為脂肪分泌的脂肪因子。脂聯(lián)素有改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應及抗動脈粥樣斑塊形成等作用，而瘦素作用與之相反，兩者與代謝綜合征及腦卒中的發(fā)生密切相關。國外有文獻報道脂聯(lián)素、瘦素可能與腦白質病變的發(fā)生密切相關，但目前

5、研究以橫斷面為主，研究結果不完全一致，而尚未見國人脂聯(lián)素、瘦素水平與腦白質病變的研究。
　　慢性腎臟病（CKD）是我國的常見病、多發(fā)病，治療方法較局限，尤其是發(fā)展至尿毒癥期，只能依賴透析治療。隨著腎功能的下降，心腦血管疾病的發(fā)病風險增加，既往許多研究表明終末期腎臟病患者其發(fā)生缺血性腦梗塞、腦白質病變或腦微出血的風險遠較正常人群或輕中腎功能不全的人群高[11-12]，但在一項對老年社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)僅中晚期慢性腎臟病（CKD）（GF

6、R<45ml/min/1.73m2）才與腦白質病變具有獨立相關性，提示只有中晚期CKD才產(chǎn)生腦損傷作用[13]。另有研究顯示急性缺血性卒中患者腦白質病變與GFR并無獨立相關性[14]。鑒于目前腦白質病變與腎功能之間的關系說法不一，既往研究對象大多為終末期腎臟病患者，因此在腎功能正?；蛘咻p中度腎功能不全的人群中研究腎功能與腦白質病變的關系，對腦白質病變的早期預防和干預有重要意義。
　　因此，本課題擬通過橫斷面及隨訪研究，闡明中老年男

7、性人群中脂聯(lián)素、瘦素水平、脂聯(lián)素/瘦素比值及腎功能與腦白質病變的相關性，研究其危險因素及預測指標，為腦白質病變的早期防治提供更多可靠實用的依據(jù)。
　　第一部分脂聯(lián)素、瘦素及脂聯(lián)素瘦素比值與腦白質病變的關系的研究目的：
　　脂聯(lián)素、瘦素均為脂肪分泌的脂肪因子。脂聯(lián)素有改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應及抗動脈粥樣斑塊形成等作用，而瘦素作用與之相反，兩者與代謝綜合征及腦卒中的發(fā)生密切相關。國外有文獻報道脂聯(lián)素、瘦素可能與腦白質病變的發(fā)

8、生密切相關，但目前研究以橫斷面為主，研究結果不完全一致，而尚未見國人脂聯(lián)素、瘦素水平與腦白質病變的研究。故本部分擬通過橫斷面及隨訪研究，闡明中老年男性人群中脂聯(lián)素、瘦素水平、脂聯(lián)素/瘦素比值及腎功能與腦白質病變的相關性。
　　方法：
　　收集從2004年11月至2007年1月在瑞金醫(yī)院老年科住院及門診的中老年男性患者110位，依據(jù)頭顱MRI對腦白質病變進行評分及嚴重程度分級。采用量表包括：Fazekas量表、ARWMC量表、

9、Manolio量表和Scheltens量表。Fazekas量表對腦室旁和深部白質進行評分，共計6分。0-2分為輕度腦白質病變，3-4分為中度腦白質病變，5-6分為重度腦白質病變；ARWMC量表從5個不同的區(qū)域在左、右側半球分別評分，共計30分。0-7分為輕度腦白質病變，8-15分為中度腦白質病變，16-30分為重度腦白質病變；Manolio量表從腦室旁和半卵圓中心兩方面評分，共計9分，0-3分為輕度腦白質病變，4-6分為中度腦白質病變，

10、7-9分為重度腦白質病變。Scheltens的量表不僅對腦室旁及深部白質進行評分，還具體對白質病變的個數(shù)和體積進行量化，共計30分，0-7分為輕度腦白質病變，8-15分為中度腦白質病變，16-30分為重度腦白質病變。對41名患者2-3年后的腦白質病變進行影像學評分，其中隨訪時間最長的患者是36個月，最短的患者是24個月，平均年限是31個月；對42名患者4-5年后的腦白質病變進行影像學評分，其中隨訪時間最長的患者是60個月，最短的患者是4

11、8個月，平均年限是56個月；分別與基線水平評分結果對比，計算評分差值，將差值≤0分定義為無進展組，將差值>0分定義為進展組；采用LINCO放射免疫試劑盒測定空腹脂聯(lián)素、瘦素水平。數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS軟件。
　　結果:
　　橫斷面研究：
　　1、年齡在腦白質病變輕中重三組人群中均有統(tǒng)計學差異，腦白質病變的嚴重程度隨年齡的增加而增加（P<0.001）。
　　2、空腹脂聯(lián)素、空腹瘦素水平及A/L比值在腦白質病變輕中重三

12、組人群中無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。
　　隨訪研究：
　　1、在2-3年隨訪研究中，分別用Fazekas量表、Manolio量表及Scheltens量表評估腦白質病變嚴重程度結果發(fā)現(xiàn)：腦白質病變進展組患者與非進展組比較，前者脂聯(lián)素及A/L比值水平多低于后者高，瘦素水平則高于后者，且具有統(tǒng)計學意義（P<0.05，但依據(jù)Fazekas量表分組的數(shù)據(jù)A/L比值有類似趨勢而無統(tǒng)計學差異）。
　　2、在4-5年隨訪研究中，采用

13、Fazekas量表、Manolio量表、Scheltens量表及ARWMC量表四個量表評估的無進展組、進展組間空腹瘦素水平均有統(tǒng)計學差異（P<0.05），進展組基線瘦素水平明顯高于無進展組。
　　結論：
　　1、年齡是腦白質病變的獨立危險因素，年齡越大，腦白質病變程度越嚴重。
　　2、脂聯(lián)素及脂聯(lián)素瘦素比值基線水平高的人群2-3年后腦白質病變進展程度較基線脂聯(lián)素及脂聯(lián)素瘦素比值低的人群輕；基線瘦素水平高的人群2-3年后

14、或4-5年后腦白質病變進展程度較基線瘦素水平低的人群重。
　　第二部分腎功能與腦白質病變關系的研究
　　目的：
　　慢性腎臟病（CKD）的發(fā)病率越來越高，腎功能不全早期雖無特殊癥狀，卻能增加心腦血管疾病的患病率，影響腦小血管疾?。⊿VD）的預后。既往較多的研究發(fā)現(xiàn)終末期腎臟病患者其發(fā)生缺血性腦梗塞、腦白質病變或腦微出血的風險遠較正常人群或輕中腎功能不全的人群高[11-12]；一項社區(qū)老年人群研究也發(fā)現(xiàn)中晚期慢性腎臟病（

15、CKD）（GFR<45ml/min/1.73m2）與腦白質病變密切相關[13]；還有研究顯示急性缺血性卒中患者腦白質病變與GFR并無獨立相關性[14]。所以目前對于腦白質病變與腎功能之間的關系說法不一。本研究主要通過頭顱MRI評估腦白質病變嚴重程度，探討輕中度腎功能損害患者腎功能與腦白質變性的相關性。
　　方法：
　　收集從2004年11月至2007年1月在瑞金醫(yī)院老年科住院及門診的男性患者110位，依據(jù)頭顱MRI對腦白質病

16、變進行評分及嚴重程度分級。采用量表包括：Fazekas量表和ARWMC量表、Manolio量表和Scheltens量表。Fazekas量表對腦室旁和深部白質進行評分，共計6分。0-2分為輕度腦白質病變，3-4分為中度腦白質病變，5-6分為重度腦白質病變；ARWMC量表從5個不同的區(qū)域在左、右側半球分別評分，共計30分。0-7分為輕度腦白質病變，8-15分為中度腦白質病變，16-30分為重度腦白質病變；Manolio量表從腦室旁和半卵圓中

17、心兩方面評分，共計9分，0-3分為輕度腦白質病變，4-6分為中度腦白質病變，7-9分為重度腦白質病變。Scheltens量表不僅對腦室旁及深部白質進行評分，還具體對白質病變的個數(shù)和體積進行量化，共計30分，0-7分為輕度腦白質病變，8-15分為中度腦白質病變，16-30分為重度腦白質病變。采用Cockcroft-Gault評估內(nèi)生肌酐率（Ccr），CKD-EPI、簡化MDRD、改良MDRD公式評估腎小球率過濾（GFR）。對41名患者2-

18、3年后的腦白質病變進行影像學評分，其中隨訪時間最長的患者是36個月，最短的患者是24個月，平均年限是31個月；對42名患者4-5年后的腦白質病變進行影像學評分，其中隨訪時間最長的患者是60個月，最短的患者是48個月，平均年限是56個月；將隨訪的腦白質病變評分與基線水平評分對比，計算評分差值，將差值≤0分定義為無進展組，將差值>0分定義為進展組。數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS軟件。
　　結果：
　　橫斷面研究
　　1、與腦白質病變

19、輕度組相比，腦白質病變中重度組患者的年齡大，血清肌酐濃度高，Ccr及eGFR低（P<0.05）。
　　2、腦白質病變程度與Ccr及eGFR呈負相關（P<0.05），表明Ccr及eGFR越低，腦白質病變越嚴重，與血清肌酐濃度呈正相關（P<0.05），表明血清肌酐濃度越高，腦白質病變越嚴重，與尿素氮無明顯相關性（P>0.05）。
　　3、控制年齡及脂聯(lián)素、瘦素、A/L等因素后，腦白質病變程度與Ccr及eGFR仍呈負相關（P<0.

20、05），與血清肌酐濃度呈正相關（P<0.05）。
　　隨訪研究
　　在2-3及4-5年的隨訪研究中，腦白質病變無進展組人群的腎功能較進展組人群下降得更慢或無明顯下降，進展組人群的腎功能較無進展組人群下降得更快，但兩者多無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05），僅在4-5年隨訪中采用ARWMC量表評估WML病變程度，改良MDRD公式評估腎功能情況下發(fā)現(xiàn)WML病變進展組較非進展組顯著下降且有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。
　　結論：