新型化合物FK330和CLK-1在器官缺血再灌注損傷中的作用及機(jī)制探討.pdf

1、本課題分別研究了新型化合物FK330和CLK-1對大鼠和／或長尾猴腎臟缺血再灌注損傷的防治作用，并對其作用機(jī)制進(jìn)行了探討；研究了FK330和CLK-1對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的防治作用，并對其作用機(jī)制進(jìn)行了探討。本課題首次研究了FK330和CLK-1對腎、腦IRI的作用及機(jī)制，為此兩種新型化合物進(jìn)一步的臨床開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。本課題主要包括兩部分，具體內(nèi)容如下： 第一部分FK330和CLK-1對腎缺血再灌注損傷的作用及機(jī)制探

2、討 第一章 FK330對腎臟缺血再灌注損傷的作用及機(jī)制探討 [結(jié)論) (1)FK330可減輕大鼠腎臟缺血再灌注損傷，促進(jìn)腎功能恢復(fù)；(2)FK330可能通過選擇性抑制iNOS mRNA和蛋白的表達(dá)，減少NO生成，從而減輕RNS對腎臟的直接損傷； (3)FK330可能通過減少NO生成而抑制了促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)、趨化因子(MCP-1、MIP-2、IP-10)及粘附分子(ICAM-1、VCAM-

3、1)等的表達(dá)，從而抑制大量NO生成所引起的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減輕腎臟I／R損傷； (4)FK330可減輕非人靈長類動物-長尾猴腎缺血再灌注損傷，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，向臨床試驗更進(jìn)一步。 第二章CLK-1對腎臟缺血再灌注損傷的作用及機(jī)制探討 [結(jié)論] (1)CLK-1可減輕大鼠。腎臟缺血再灌注損傷，促進(jìn)腎功能恢復(fù)；(2)CLK-1可能通過提高GR、CAT、SOD酶活性、增加腎臟GSt{含量、促進(jìn)ROS清除而減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，

4、從而減輕大鼠腎臟I／R損傷。 第二部分FK330和CLK-1對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的作用及機(jī)制 第一章大鼠高血糖-局灶性腦缺血再灌注損傷模型的建立及評價 [結(jié)論] 術(shù)前1 h腹腔注射右旋葡萄糖(2g／kg)可誘導(dǎo)大鼠高血糖狀態(tài)，加速、加重MCAO引起的局灶性腦缺血再灌注損傷。采用高血糖模型，缺血1 h、再灌注3 h時即可用于ROS、NO等相關(guān)的藥物療效或機(jī)制研究，可顯著縮短觀察時間。 第二章FK3