pde4抑制劑解析

1、,磷酸二酯酶4作為靶點(diǎn)的 抗炎藥物研究進(jìn)展,PDE4的人體分布和結(jié)構(gòu)特點(diǎn),PDE-4抑制劑抑制PDE-4活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而發(fā)揮療效。PDE-4廣泛分布于各種炎癥和免疫細(xì)胞，其抑制劑被認(rèn)為是作用于細(xì)胞內(nèi)作用靶點(diǎn)的新的抗炎藥。選擇性PDE-4抑制劑可作用于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞。,PDE4分類(lèi)：,依據(jù)不同的基因編碼，PDE4家族可以分為4個(gè)亞型PDE4A、PDE4B、PDE4

2、C、PDE4D，每個(gè)亞型又有多個(gè)次亞型，如PDE4B有3種次亞型。其中以3種PDE4亞型PDE4A、PDE4B和PDE4D表達(dá)最多，而PDE4C表達(dá)很少或不表達(dá)。,PDE4抑制劑的具體抗炎機(jī)制圖,,構(gòu)效關(guān)系,PDEs的活性位點(diǎn)主要包括兩個(gè)部分：（1）由一個(gè)由高度保守的疏水殘基形成的疏水鉗，以疏水作用固定抑制劑分子；（2）以一個(gè)不變的谷氨酰胺作為氫鍵供體，以氫鍵作用控制整個(gè)抑制劑分子的結(jié)合取向。,PDE4抑制劑,分類(lèi)：非選擇性PDE-

3、4抑制劑 第一代選擇性抑制劑 選擇性PDE-4抑制劑 第二代選擇性抑制劑

4、 第三代選擇性抑制劑,,,PDE4抑制劑的抗炎機(jī)制,(1) 抑制多種炎癥介質(zhì)的活性； (2) 抑制細(xì)胞黏附因子的上調(diào)和表達(dá)；(3) 抑制白細(xì)胞的活化；(4) 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(5) 誘導(dǎo)具有抑制活性的細(xì)胞因子的生成( 如白細(xì)胞介素-2) ；(6) 誘導(dǎo)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)和內(nèi)源性激素的釋放。,非選

5、擇性抑制劑,茶堿,,化學(xué)名稱(chēng)：3,7-二氫-1,3-二甲基-1氫-嘌呤-2,6-二酮或者1,3-二甲基黃嘌呤，分子式：C7H8N4O2 ，分子量：180.16 g/mol,臨床應(yīng)用：,在高濃度范圍內(nèi)可抑制PDE-4活性，臨床劑量下無(wú)此作用。2010年GOLD建議在沒(méi)有其他支氣管擴(kuò)張藥或其他支氣管擴(kuò)張藥無(wú)效時(shí)使用茶堿。雖然茶堿能有效地?cái)U(kuò)張支氣管，但是茶堿的一些不良反應(yīng)如中樞神經(jīng)刺激、心律失常和利尿效應(yīng)等也與其腺苷受體拮抗作用有關(guān)。,第

6、一代選擇性抑制劑,洛利普蘭（Rolipram）,分子式：C16H21NO3,分子量：275.34,    熔點(diǎn)（ºC）：127-133,溶解性(mg/mL )：水：0.2；,臨床應(yīng)用：,避免與水接觸。由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)( 如胃腸副作用、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等) 并未能成為第一個(gè)上市的 PDE-4 抑制劑，在后續(xù)的 PDE-4 抑制劑的研究中通常作為陽(yáng)性對(duì)照藥來(lái)使用。,第二代選擇性抑制劑,羅

7、氟司特（苯甲酰胺類(lèi)）,化學(xué)名稱(chēng): 3-( 環(huán)丙基甲氧基) -N-( 3，5-二氯吡啶-4-基) -4-( 二氟甲氧基) 苯甲酰胺;分子式：C17H14C12F2N2O3,分子量：403.2075，熔點(diǎn)：158℃，相對(duì)密度：1.471g/cm3,——第一個(gè)通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的PDE4抑制劑,作用機(jī)制：,1)羅氟司特選擇性抑制PDE4。羅氟司特在低濃度水平下即具有高效能的PDE-4選擇性抑制劑作用，對(duì)其他PDE同工酶沒(méi)有作用。

8、2)羅氟司特除了對(duì)PDE-4C的抑制效能稍低外，對(duì)PDE-4A、PDE-4B、PDE-4D三種亞型的活性相當(dāng)。發(fā)揮抗炎作用主要是對(duì)PDE-4B同工酶的抑制。,代謝:,1)羅氟司特經(jīng)口服給藥，進(jìn)入機(jī)體后通過(guò)細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代謝為N-氧化物。2)羅氟司特N-氧化物的活性?xún)H比羅氟司特弱2～3倍,也具有較高的PDE4選擇性,在人體約90%的PDE4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產(chǎn)生的，另外10%為羅氟司特

9、原型產(chǎn)生。,構(gòu)效關(guān)系：,PDE4B有3個(gè)活性位點(diǎn)，分別為金屬結(jié)核口袋M、疏水性口袋Q和溶劑填充口袋S。,,Roflumilast的二氟甲氧基基團(tuán)結(jié)合到Q1口袋且疏水作用強(qiáng)于甲氧基基團(tuán)，環(huán)丙甲氧基基團(tuán)占據(jù)了Q2口袋且疏水作用弱于環(huán)戊氧基基團(tuán)，3,5-二氯吡啶基團(tuán)延伸到金屬結(jié)核口袋M處于水分子形成氫鍵，2個(gè)氯原子在M口袋處也存在一定的疏水作用。,臨床應(yīng)用：,1)羅氟司特可以降低肺部的炎癥、抵抗氧化應(yīng)激、有效的緩解肺部的纖維化、增強(qiáng)粘膜的清除

10、能力以及氣道的重塑等等。2)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、體重下降、惡心、心房纖顫及精神方面疾病的加重( 如失眠、焦慮、抑郁) 等。,西洛司特（Cilomilast）,,4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸分子式 C20H25NO4,分子量 343.42,,藥效基團(tuán)：羧基酸，芐基腈，3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯 臨床應(yīng)用：主要用于那些對(duì)沙丁胺醇無(wú)效的慢性阻塞性肺炎患者的治療。其主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭痛、

11、腹痛、腹瀉、消化不良等。,其他司特類(lèi)抑制劑,阿普司特,作用機(jī)制：,阿普司特是PDE4 抑制劑類(lèi)新型小分子口服藥，它通過(guò)調(diào)節(jié)胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮作用，這種化合物減少促炎細(xì)胞因子（如 IL-12、IL-23 和 TNF）的釋放，并產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（IL-10），屬于磷酸二酯酶-4（PDE-4）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）雙重抑制劑,,適應(yīng)癥：銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎目前階段：III 期臨床。結(jié)果表明: 藥物的耐受性表現(xiàn)良好

12、。Celgene公司將在 2013 年上半年向美國(guó) FDA 遞交阿普司特的新藥上市申請(qǐng)?；谒幬锏陌踩?、有效性及其商業(yè)價(jià)值等方面的考量，預(yù)計(jì)阿普司特可能會(huì)成為治療銀屑病的一線(xiàn)安全口服藥物。,喹啉類(lèi)化合物,硝喹宗（Nitraquazone）,Nitraquazone類(lèi)抑制劑構(gòu)效關(guān)系,1)應(yīng)含有一個(gè)平面雜環(huán)結(jié)構(gòu)，一般由一個(gè)芳香稠合體系與一個(gè)雜環(huán)芳香體系或環(huán)烷烴體系通過(guò)一個(gè)-CH2-相連，并與有3位吸電子基團(tuán)的系統(tǒng)直接相連；2)Nitra

13、quazone的兩個(gè)酰基可被=N-和=CH-取代；3)3取代的芳香環(huán)可被另一些稠合的五元氮雜環(huán)或含有酰胺/脲基的親脂性大基團(tuán)取代；4)4位可以插入酰胺或磺酰胺，仍具有PDE4抑制活性。,展望,1)PDE4B是目前已知最強(qiáng)的PDE4致炎因子，而抑制PDE4D則與其副作用密切相關(guān)。目前的PDE4選擇性抑制劑仍不能實(shí)現(xiàn)絕對(duì)特異性地抑制PDE4B，所以必然會(huì)導(dǎo)致一系列副作用的產(chǎn)生，極大地限制了該類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用。2)對(duì)cAMP進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾