磷酸二酯酶PDE4抑制劑的合成及其復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的研究.pdf

1、PDE4是PDE家族的一種同工酶，主要分布于各種炎癥細(xì)胞內(nèi)，是大多數(shù)炎癥細(xì)胞cAMP濃度的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)者，可通過(guò)抑制PDE4活性來(lái)抑制炎癥細(xì)胞。因此，PDE4抑制劑被認(rèn)為是作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的新型抗炎藥物，主要用于肺部的炎癥，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病。但是，目前已合成的選擇性PDE4抑制劑由于惡心和嘔吐等毒副作用，影響了后期臨床試驗(yàn)的進(jìn)行以及進(jìn)一步在臨床中推廣應(yīng)用。如何發(fā)揮PDE4抑制劑的最大效能并盡可能地克服其目前存在的毒副作用，已成為

2、研究的新熱點(diǎn)。 本論文以PDE4某一亞型作為藥物的靶標(biāo)，合成萘啶類PDE4抑制劑，通過(guò)晶體學(xué)方法研究它們與PDE4蛋白質(zhì)的結(jié)合方式，為現(xiàn)有抑制劑的結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。全文共分三章。 第一章，介紹了近年來(lái)PDE酶家族，PDE4酶，以及PDE4抑制劑的研究進(jìn)展。并對(duì)PDE4某一亞型具有高度選擇性的抑制劑研究近況，PDE4抑制劑在臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題和新藥開發(fā)的策略作了較為詳細(xì)的綜述。 第二章，合成了萘啶類PDE4D