mdr-tb-項(xiàng)目-抗結(jié)核藥物與化療

1、MDR-TB 項(xiàng)目---抗結(jié)核藥物與化療,,討 論 內(nèi) 容,抗結(jié)核藥物的分類(lèi)和特點(diǎn)MDR-TB時(shí)藥物的選擇藥物選擇應(yīng)用注意點(diǎn),抗結(jié)核藥物的分類(lèi)和選擇,,藥 物 分 類(lèi),◆傳統(tǒng)分類(lèi)㈠一線抗結(jié)核藥物：H,R(L),Z,E,S,TB1㈡二線抗結(jié)核藥物：FQ（Ofx，Lfx，Mfx，Gfx，），Pto(Eto)，CS，KM，CM，AK，PAS，Pa，CLr，◆便于耐多藥結(jié)核病選擇用藥的藥物分類(lèi)： 實(shí)際上是在藥

2、物分類(lèi)基礎(chǔ)上根據(jù)療效，使用經(jīng)驗(yàn)而進(jìn)行的分組。,抗結(jié)核藥物的分組,1組：一線抗結(jié)核藥：H,R,Z,E,B(RFB)2組：注射用抗結(jié)核藥：SM,KM,AM,CM3組：氟喹諾酮類(lèi)藥物：Mfx,Lfx,Ofx4組：口服抑菌抗結(jié)核藥物： Eto,Pto, Cs, Trd,PAS5組：療效不確切的抗結(jié)核藥物：Cfz, Lzd, Amx/Clv,Clr,Thz,Lpm/Cin, high-dose H

3、（Cfz---氯法齊明， Lzd---立奈唑胺，Lpm/Cin---亞胺硫霉素/西拉司丁鈉）,MDR-TB的產(chǎn)生,2HRZE/4HR或2HRZE/4H3R3→失敗 ↓ ┏━━━━━━ 初始H耐藥 ↓ 2HRZE/4HR

4、→→→→MDR但對(duì)ZE敏感,MDR-TB時(shí)可選擇的第一組藥物,,吡嗪酰胺---Pyrazinamide,PZA,特點(diǎn)：①酸性環(huán)境中對(duì)TBB有殺滅作用。MDR經(jīng)常伴感染。②與其它抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥。③主要經(jīng)尿液排出 ④能抑制腎小管對(duì)尿酸的排泄，從而引起高尿酸血癥，促進(jìn)痛風(fēng)發(fā)作，引起關(guān)節(jié)疼痛。,乙胺丁醇---Ethambutol，EMB,抑菌藥，對(duì)靜止期細(xì)菌幾乎無(wú)影響與H,R,Z,S聯(lián)合可延緩耐藥的發(fā)生，與其它抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥,大劑量異

5、煙肼,當(dāng)異煙肼出現(xiàn)低度耐藥時(shí)，可用大劑量異煙肼替代應(yīng)用。異煙肼高度耐藥時(shí)不可應(yīng)用大劑量異煙肼16-20mg/kg/d,MDR-TB時(shí)可選擇的第二組藥物,,卡那霉素,①通過(guò)干擾蛋白質(zhì)的合成殺滅TBB?？纱┩干锬?,由腎臟排出，腎功能減退時(shí)其排出量明顯減少。②治療各類(lèi)型TB病、包括復(fù)治、耐藥病例，適用于Sm已耐藥者。 ③與Sm,Ak,Cm具有交叉耐藥性④聽(tīng)N障礙及腎功能不良者禁用。禁用于氨基糖苷類(lèi)藥物過(guò)敏者。⑤定期做尿常規(guī)和腎功能檢

6、測(cè),丁胺卡那霉素,①作用機(jī)制同Km。②抗TBB作用較強(qiáng),適用于復(fù)治，耐藥結(jié)核病的治療。③不可用于卡那霉素耐藥病例。不宜用于孕婦及腎功能不良者。④本品絕對(duì)禁止靜脈推注。⑤ 400 mg肌肉注射或溶于生理鹽水100ml，靜脈滴注。,卷曲霉素,①屬多肽類(lèi)藥物，對(duì)TBB具有殺菌作用。分布廣，可通過(guò)胎盤(pán)。②適用于復(fù)治，耐藥TB病。③與Km交叉耐藥，用于耐Sm，Km，Am患者④禁用于聽(tīng)N障礙或腎功不全，重癥肌無(wú)力，帕金森氏癥的患者。禁用于妊娠和哺

7、乳期婦女。禁用于對(duì)本品過(guò)敏者。⑤有電解質(zhì)紊亂的患者、需在糾正后使用。⑥用藥中注意多次做電解質(zhì)，腎功能檢查⑦750mg----1000mg 肌肉注射,靜脈滴注.,MDR-TB時(shí)可選擇的第三組藥物,,氟喹諾酮類(lèi)藥,①通過(guò)阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌。② FQ與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性③ Ofx,Lfx,Mfx對(duì)TBB的殺菌活性依次增強(qiáng)。④適用于各類(lèi)型TB（復(fù)治，耐藥及NTB病）的治療。⑤需與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用，產(chǎn)生相加效應(yīng)。⑥18歲以下不

8、適宜應(yīng)用。⑦有精神病史者、癲癇病史者禁用該藥。,氟喹諾酮抗結(jié)核活性的比較,MDR-TB時(shí)可選擇的第四組藥物,,環(huán)絲胺酸,①抑菌藥. 阻礙細(xì)胞壁合成。分布廣，腦脊液中濃度與血濃度近似，經(jīng)腎排出，當(dāng)腎功能減退時(shí)，可產(chǎn)生蓄積而中毒。②用于復(fù)治、耐藥，MDR-TB,XDR-TB治療。③與其他抗結(jié)核藥物配伍，可延緩其耐藥性的產(chǎn)生，④與H或Pto聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，加重CNS毒性作用，如嗜睡，旋暈，步態(tài)不穩(wěn)。⑤每日500mg,丙硫異煙胺,①Pto通過(guò)阻礙

9、細(xì)胞壁的合成而抑菌。②服后迅速吸收, 分布廣，可透過(guò)血腦屏障. 經(jīng)腎排出體外。 ③ 治療各類(lèi)型的結(jié)核病。 ④適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病或用于不能耐受其他藥物初治TB 及NTB病的治療。 ⑤ 慎用于慢性肝病，禁用于精神障礙、妊娠者和12歲以下兒童。 ⑥ 不適宜間歇療法， 每日用量：600mg因胃腸反應(yīng)不能耐受者，可采用逐步遞增用量。 ⑦ 定期檢測(cè)肝功能,對(duì)氨基水楊酸鈉,①PAS通過(guò)干擾TBB的代謝、影響蛋白質(zhì)合成,對(duì)TBB有抑菌作用。 口服極

10、易吸收，分布全身經(jīng)腎臟排出。 ② 與殺菌藥聯(lián)合有延緩耐藥產(chǎn)生的作用。 ③ 適用于復(fù)治、耐藥結(jié)核病。 ④ 肝、腎功能減退者慎用。發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，需立即停藥并進(jìn)行抗過(guò)敏治療 ⑤ 不適宜采用間歇療法 ⑥ 定期做肝，腎功能，血常規(guī)，電解質(zhì)檢查。,MDR-TB時(shí)可選擇的第五組藥物,,克拉霉素,①影響mRNA干擾蛋白質(zhì)合成②有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，達(dá)峰時(shí)間2~3小時(shí)，表觀分布容積226L（口服250mg）、256L（口服500mg）不能透過(guò)血腦屏障

11、，腎臟排泄。 ③對(duì)TBB的MIC為1.3-10mg/L,與E,B,AK有協(xié)同作用,聯(lián)合應(yīng)用獲較好療效, ④毒性低主要表現(xiàn)肝毒性。,氯苯酚嗪,具有抗炎，具有抗TB活性，與TBB的DNA結(jié)合抑制其復(fù)制和生長(zhǎng)。半衰期約70天，對(duì)TBB的MIC(mg/L)≤0.06-2.0，細(xì)胞內(nèi)殺菌，與B,E,CLr,與AK 協(xié)同.不良反應(yīng)：皮膚紅染，胃腸道不適（嚴(yán)重者惡心，嘔吐，腹瀉）對(duì)耐藥結(jié)核病可能有效。,利奈唑胺（Linezolid）

12、,噁唑烷酮類(lèi)抗生素，阻礙核糖體核糖核酸合成，以及70S亞單位的合成殺菌。服藥后廣泛分布（胸膜，腦膜），經(jīng)腎排出。不良反應(yīng)：消化道，骨髓抑制，肝損害，視力障礙，較少見(jiàn)：末梢N炎，頭痛，感覺(jué)缺失，繼發(fā)真菌感染。600mg/日,4周,一線藥物的治療范圍,①主要對(duì)象是初治肺結(jié)核患者（菌陽(yáng)，菌陰）。②初治失敗，復(fù)治或?qū)σ痪€藥仍敏感的耐藥病例。③進(jìn)行預(yù)防化療的結(jié)核分枝桿菌感染者,二線藥物的治療范圍,耐藥病例：⑴對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐單藥，多耐

13、藥或耐多藥者,以及廣泛耐藥結(jié)核病。⑵高度懷疑有初始耐藥或?qū)嶒?yàn)室證明存在初始耐藥者。復(fù)治病例：,注射藥物的治療范圍,①初治肺結(jié)核，可選擇SM應(yīng)用。②復(fù)治，耐藥結(jié)核病首選KM,AM,需注意兩者有完全交叉耐藥性③ KM,AM其一耐藥，需選擇CM,氟喹諾酮類(lèi)治療范圍,適用于痰菌敏感病例，耐藥病例：①?gòu)?fù)治，耐藥結(jié)核?。―R,MDR,XDR).②對(duì)一線藥過(guò)敏或不能耐受的初治肺結(jié)核,可用低代的FQ③Mfx最好用于XDR-TB治療，④

14、FQ低代的耐藥，可試以高代替代,口服二線藥治療范圍,①?gòu)?fù)治肺TB（菌陽(yáng)，菌陰）及耐藥肺結(jié)核（包括：DR-TB，MDR-TB，XDR-TB）應(yīng)在藥敏基礎(chǔ)上選擇。②一線藥物發(fā)生過(guò)敏或不能耐受，以及對(duì)一線藥有禁忌證的初治患者③非結(jié)核分枝桿菌感染,口服二線藥選擇的條件,⑴需要根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)，既往用藥歷史選擇用藥，并結(jié)合患者具體情況考慮療效及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。⑵首先選擇PAS特別是對(duì)H高度耐藥的患者，其次選擇Pto。,療效不確切抗結(jié)核藥

15、物應(yīng)用原則,①不作為常規(guī)治療耐藥TB的藥物應(yīng)用②當(dāng)前4組藥物不能形成合理方案時(shí)應(yīng)用③應(yīng)用此類(lèi)藥物時(shí)，須同時(shí)選擇2種-3種藥物共同應(yīng)用。④H低耐可選擇高劑量（16-20mg/kg/d)應(yīng)用,高劑量耐藥不可再選擇。,MDR-TB治療方案,1 種注射劑+1種FQ+2-3種第4組藥+/-Z,MDR-TB藥物的選擇,◆優(yōu)先選擇： FQ：Ofx,Lfx,Mfx 二線注射劑：Km,Am,Cm 二線口服抑菌藥：PAS,Pt

16、o,Eto,Cs◆可以選擇：PZA,EMB◆可能有效：Cfz，Clr，Lpm/Cin， high-dose H,藥 物 的 選 擇,Ⅰ組：實(shí)驗(yàn)室藥敏顯示敏感就可以選擇---H低耐時(shí)，可用大劑量H（作用有限）Ⅱ組：①首選KM,AK ②其一耐藥→CMⅢ組：藥效Mfx=Gfx＞Lfx ＞OfxⅣ組：考慮成本首選Pto,否則選P。需加用2藥選CS+Pto,CS+P或3藥Cs,Pto,P

17、Ⅴ組：1-4不能組成方案時(shí)選擇應(yīng)用。以選擇2種藥物為宜。,藥物選擇應(yīng)用注意點(diǎn),,藥物的交叉耐藥,MDR-TB時(shí)均不考慮使用利福類(lèi)藥物。FQ類(lèi)具有交叉耐藥性，當(dāng)?shù)痛鶩Q顯示耐藥，高代顯示敏感時(shí)。高代可替代低代氨基糖苷類(lèi)藥物：不考慮選用SM KM與AK為完全交叉耐藥,關(guān)于利福類(lèi)藥物（R，B）,歸于Ⅰ類(lèi)，但不應(yīng)用于治療初治結(jié)核病只建議RFB用于結(jié)核病合并HIV/AIDS的患者，在兩病均需治療的情況下，選用RFB。原因是利福類(lèi)藥物

18、能加速蛋白酶抑制劑代謝使之低于治療劑量，RFP顯得更加嚴(yán)重。 例如：阿普那韋與RFP或RFB合用, RFP可使阿普那韋吸收量減少82%, 而RFB只使之減少15%,,R與其它利福類(lèi)藥物交叉相關(guān)性,在耐RFP菌株中有15-20%（30%）對(duì)RFB敏感，但在實(shí)踐中100%對(duì)L耐藥。當(dāng)前在實(shí)踐中無(wú)法考察RFB的敏感性，原因是很難在實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展RFB藥敏試驗(yàn)，成本高，不具備條件。因此，主張R與其它利福類(lèi)藥物不用于MDR-TB治療。,H與Eto

19、,Pto交叉耐藥的相關(guān)性,對(duì)低濃度H耐藥，對(duì)高濃度H敏感的菌株通常對(duì)Eto，Pto耐藥（inhA基因）但對(duì)高劑量H 敏感（15mg/Kg）；對(duì)低濃度和高濃度H都耐藥的菌株，通常對(duì)H完全耐藥，但可能對(duì)Eto敏感。H低耐時(shí)不能用Eto，Pto替代。,關(guān)于Sm，PAS選用,MDR-TB時(shí)不主張選用SM, 主張選用Km,Am或Cm在MDR-TB時(shí)由于Pto,Eto發(fā)生耐藥的可能性較大，因而不應(yīng)首先考慮使用。近年P(guān)AS相對(duì)應(yīng)用較少，很可能保