腫瘤標志物繆堃修

1、腫瘤標志物及其臨床應(yīng)用,云南省第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科昆明理工大學附屬醫(yī)院繆 堃,2014年中國腫瘤流行病學數(shù)據(jù),,陳萬青，張思維，曾紅梅，等.中國2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡.中國腫瘤,2014,23(1):1,腫瘤細胞產(chǎn)生的，存在于細胞、組織或體液中，能用化學或免疫方法定量的、能證實癌腫存在（或在某一臟器存在）的、能監(jiān)測腫瘤治療和預(yù)后的物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或是在腫瘤患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。,一、腫瘤標志物的概

2、念,三個發(fā)展階段,1964——甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）1975——CA系列的單抗如：CA19-9、CA125等。1980——癌基因及其產(chǎn)物。,理想的腫瘤標記物,特異性100%靈敏度100%器官特異性與腫瘤大小或分期有關(guān)能進行療效觀察與預(yù)后有關(guān) 可靠的預(yù)測價值,7,胚胎類： 胚胎期存在，正常人不存在。當腫瘤發(fā)生時存 在，如：AFP、CEA。腫瘤相關(guān)糖脂及糖蛋白類：

3、 糖決定簇：CA19-9、CA50、CA724等 糖蛋白：CA125、SCC、TPA、PSA等激素肽、酶類及蛋白類： 人絨毛膜促性腺激素（HCG） 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE） 細胞角質(zhì)素（Cyfra21-1）,二、腫瘤標志物的分類,8,甲胎蛋白（AFP）：胚胎早期合成的一種糖蛋白(α1球蛋白) ，出生后不久 即逐漸消失。,1、胚胎抗原,臨

4、床意義,AFP>400ug/L持續(xù)1個月或AFP>200ug/L持續(xù)2個月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時應(yīng)有醫(yī)學影像學的證據(jù)參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時間超過2個月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可靠性更高。,癌胚抗原（CEA）：發(fā)現(xiàn)于成人結(jié)腸癌組織，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌組織以及胎兒的胃腸管組織中，故名癌胚抗原，是一種廣譜腫瘤標志物。,腫瘤,2、糖類抗原標

5、志物,CA15-3：一種乳腺癌相關(guān)抗原，糖蛋白，400kD。,乳腺癌不同分期與CA-153的關(guān)系,CA125：重要的卵巢癌相關(guān)抗原，一種大分子多聚糖蛋白。,CA 125有升高,妊娠早期,如子宮內(nèi)膜異位癥，盆腔炎，卵巢囊腫，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也有不同程度升高,非惡性腫瘤,乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，結(jié)腸直腸癌34.2%，其他婦科腫瘤43%。,其他惡性腫瘤,陽性率約為61

6、.4%。手術(shù)和化療有效者CA 125水平很快下降，若有復發(fā)，CA 125升高可先于臨床癥狀出現(xiàn)之前,卵巢癌,CA199是一種與胰腺癌，膽囊癌，結(jié)腸癌和胃癌相關(guān)的腫瘤標志物，又稱胃腸癌相關(guān)抗原。,CA-72-4是一種高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6kU／L。異常升高在各種消化道腫瘤、卵巢癌均可產(chǎn)生以＞6kU／L為臨界值。良性胃病僅＜1％者升高，而胃癌升高者比例可達42．6％，如與CAl9-9同時檢測，陽性率可達5

7、6％,CA-72-4 對于胃癌的檢測特異性較高,是一種粘蛋白型糖類抗原其靈敏度與CA-19-9相仿，可達66%-100%。對大腸癌的敏感性可達60%-72%。CA242的特異性、診斷效率則優(yōu)于CA19-9在膽管良、惡性病變所致的梗阻性黃疸病人中，血清CA242陽性率分別為21%和65%；血清CA19-9分別為84%和79%。,CA-242 可作為胰腺癌和結(jié)直腸癌校好的腫瘤標志物

8、,3、酶類腫瘤標志物,,前列腺特異性抗原（PSA）和酸性磷酸酶（ACP）： 前列腺上皮細胞分泌的蛋白酶，分為游離型（f-PSA，5%～40%)和結(jié)合型（c-PSA，60% ～ 90%，即與α1抗糜蛋白酶及α2巨球蛋白結(jié)合存在。）；ACP則在前列腺癌轉(zhuǎn)移時顯著增加。,,,前列腺癌,,前列腺肥大、增生,也可見血清PSA水平升高， 故當PSA在4.0μg/L～10.0 μg/L的區(qū)間時須進行f-PSA和 f-PSA/t-PSA比值的測

9、定。,約25%患者，PSA水平正常。 最大價值——判斷療效和預(yù)后根治術(shù)應(yīng)10ng/ml，80%復發(fā)，如持續(xù)高水平則預(yù)后不良。、,神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）： NSE是一種酸性蛋白酶，為神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有，參與糖酵解。腫瘤組織糖酵解作用加強，細胞增殖周期加快，細胞內(nèi)的NSE釋放進入血液增多，含量增加。,NSE異常增高，而Wilms瘤升高不明顯，用于診斷、鑒別診斷。,4、激素類：人

10、絨毛膜促性腺激素（hCG）胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白類激素，是監(jiān)測早孕的重要指標。惡性腫瘤也可產(chǎn)生hCG。,滋養(yǎng)層細胞腫瘤：絨毛膜細胞癌、葡萄胎、精原細胞睪丸癌等。,其它腫瘤： 乳腺癌、胃腸道癌、肺癌等。,良性疾?。郝殉材夷[、子宮內(nèi)膜異位癥、 肝硬化等。,,鱗狀細胞相關(guān)抗原(SCC) 是由宮頸癌細胞中提純的，是宮頸癌較好的腫瘤標志物。 SCC在正常鱗狀上皮細胞內(nèi)也存在，隨著鱗狀上皮

11、細胞的增殖(惡性)而釋放入血。正常人血清水平＜2μg/L。,鱗狀細胞相關(guān)抗原(SCC)： 鱗狀上皮癌的重要標志物。,SCC,食道鱗狀上皮癌、口腔鱗狀上皮癌皆有較高的陽性率，且隨腫瘤的分期呈現(xiàn)不同變化(20％-80％),肺鱗癌有較高的陽性率，各家報告從40％-100％不等，而小細胞肺癌陽性率則較低(3.7％)。,異常升高可見于宮頸鱗癌，21％宮頸腺癌也有升高,細胞角蛋白

12、19又稱肺癌抗原 (CYFRA21-1）。在肺癌中的敏感性、特異性及準確性分別為57．7％、91．9％和64．9％。從組織學角度看，鱗癌的敏感性 (76．5％)較腺癌(47．8％)為高CYFRA21-1與CEA聯(lián)合應(yīng)用，診斷非小細胞肺癌符合率可達到78％。,蛋白類—細胞角蛋白19 肺癌診斷中價值大，非小細胞肺癌的重要標志物,三、腫瘤標志物的臨床應(yīng)用,◆ 高危人群篩查： AFP、CEA、PSA ◆ 腫瘤的早期發(fā)

13、現(xiàn)◆腫瘤復發(fā)的指標◆鑒別診斷和分型：PSA、人類白細胞抗原（HLA）、碳酸酐酶◆預(yù)后判斷:雌激素和孕激素受體（ER、PR）、EGFR◆療效監(jiān)測：CA125、CA153、CEA、酪氨酸激酶受體（Her-2） 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者大量表達Her-2，預(yù)示其對單克隆抗體藥 物曲妥單抗會有良好的響應(yīng)。,四、臨床中常用腫瘤標志物聯(lián)合檢測,24,五、腫瘤標志物在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的幾個問題,1、 針對腫瘤標志物的產(chǎn)生常受

14、到機體一些生物活性因子的影響，多年來某些腫瘤標志物在臨床應(yīng)用中存在著靈敏度不高、特異性不強等問題，近年來國內(nèi)外許多學者都提出了多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測優(yōu)于單一指標檢測的觀點。,(1) 術(shù)后或放、化療結(jié)束后第6周開始第1次復查；(2) 治療結(jié)束后3年內(nèi)每3個月復查1次，3~5年間每半年查 1次；(3) 5~7年間每年查1次；(4) 7年后停止復查；(5) 期間如有升高，可在1個月內(nèi)再復查1次，兩次升高確證， 即有癌癥復發(fā)或轉(zhuǎn)移；此比

15、臨床早 3~13個月。此時追加治療將有助于延長病人的生存期。,,2、合理安排檢測時間腫瘤標志物隨訪的國際推薦方案：,27,27,合理的腫瘤檢測頻率： 首次治療前（手術(shù)、放療、化療和激素治療） 各種治療后：術(shù)后2-10天，根據(jù)相應(yīng)的腫瘤標志物的半衰期而定 首次治療1-2年3個月檢查一次，首次治療后3-5年每6個月檢查一次 懷疑有復發(fā)或者轉(zhuǎn)移時 腫瘤重新分期和腫瘤標志物明顯升高，2-4周內(nèi)應(yīng)跟蹤檢查,3、腫瘤標志物的檢

16、查頻率,28,定期隨訪原則:治療后6 周做首次測定3 年內(nèi)每3 月測定一次3～5 年每半年一次5～7 年每年一次隨訪中如發(fā)現(xiàn)有明顯升高1 月后復測一次，連續(xù)2 次升高，可預(yù)示復發(fā)或轉(zhuǎn)移常早于臨床癥狀和體征的出現(xiàn)；對于臨床及時處理有極大幫助聯(lián)合檢測原則: 同一種腫瘤可有一種或幾種腫瘤標志物異常合理選擇幾項靈敏度、特異性能互補的腫瘤標志物構(gòu)成最佳組合，進行聯(lián)合檢測。,4、腫瘤標志物的臨床應(yīng)用原則中國指南,,,Thank