耐多藥結(jié)核病的診斷與治療

1、耐多藥結(jié)核病的診斷與治療,2010年,內(nèi) 容,耐多藥結(jié)核病的定義耐多藥結(jié)核病發(fā)生的原因耐多藥結(jié)核病發(fā)生的分子機(jī)制耐多藥結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)和診斷耐多藥結(jié)核病的治療耐多藥結(jié)核病的預(yù)防,耐多藥結(jié)核病的定義,耐藥的基本概念： 對抗結(jié)核藥物的耐藥性：指原來對抗結(jié)核藥物敏感的結(jié)核分枝桿菌變得敏感低下或產(chǎn)生耐受性。原發(fā)性耐藥： 從未接受抗結(jié)核治療,對一種或多種藥耐藥。大多是受到耐藥病人的傳染而獲得的.獲得性耐藥(復(fù)治耐藥)

2、 治療前敏感（未做藥敏），接受抗結(jié)核治療，在治療過程中中發(fā)生的對一種或多種藥耐藥。初始耐藥 既原發(fā)耐藥和結(jié)核病人不能肯定以往從未用過抗結(jié)核化療藥物者，帶有對一種或多種藥耐藥的菌。,,自然耐藥 在無藥物存在的條件下,自然對抗結(jié)核藥物產(chǎn)生的耐藥。是野生菌株中存在的耐藥菌。對各種藥物耐藥頻率不相同。交叉耐藥 結(jié)核菌對一種藥物耐藥的同時，對其他藥物也耐藥，可以是單項、雙向，兩種或多種交叉。,,單耐藥

3、 經(jīng)體外證實對1種抗結(jié)核藥耐藥多耐藥 經(jīng)體外證實對1種以上抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時耐H、R。耐多藥 經(jīng)體外證實至少同時對H、R 2種藥物耐藥。,XDR——廣泛耐藥,經(jīng)體外證實至少同時對H、R 2種藥物耐藥外，還對任何喹諾酮類產(chǎn)生耐藥，以及3種二線抗結(jié)核注射劑（丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中）中的至少1種耐藥。,化療的發(fā)展和耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生,第一階段始于上世紀(jì)40年代SM的發(fā)現(xiàn)和臨床使用，不久對S

4、M很快產(chǎn)生耐藥性而失去其作用，認(rèn)識到單一藥物治療結(jié)核病所產(chǎn)生的危害第二階段是上世紀(jì)50年代PAS和INH的應(yīng)用，與SM組成三藥方案，克服耐藥性的產(chǎn)生。堅持治療獲得非常高的治愈率。然而，在實際治療工作中，這樣的認(rèn)識顯然未被重視，未能遵循聯(lián)合、不間斷用藥的要求，逐漸出現(xiàn)對以上3種藥，特別是對INH的耐藥性，成為化療工作中的難題。,,第三階段為上世紀(jì)80年代初以來含INH、RFP、PZA為基礎(chǔ)的短程化療方案的廣泛推行，能成功地治愈耐INH和

5、/或SM的大部分病例，使化療工作取得了重大進(jìn)展，但隨之而產(chǎn)生的一個重要問題是同時耐RFP和INH的耐多藥結(jié)核病的發(fā)生和流行，對結(jié)核病控制規(guī)劃的實現(xiàn)構(gòu)成嚴(yán)重威脅。近來又發(fā)現(xiàn)更為嚴(yán)重的嚴(yán)重耐多藥病例（XDRTB），即在耐RFP和INH的基礎(chǔ)上還耐二線藥物中的任何一種注射劑及任何氟喹諾酮藥物，此類結(jié)核病幾乎成為目前的“不治之癥”。,,總結(jié)結(jié)核病抗結(jié)核化療發(fā)展過程不斷產(chǎn)生耐藥的教訓(xùn)，目前國內(nèi)外幾乎一致認(rèn)為耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生主要是由于不規(guī)律治療、

6、不合理用藥等人為因素造成。仍需要回答不規(guī)律、不合理治療如何造成耐藥病例問題。,耐多藥結(jié)核病發(fā)生的原因,醫(yī)源性原因： 不合理用藥：單藥治療、假聯(lián)合治療、強(qiáng)化期治療不強(qiáng)、療程不足、劑量不足、服藥方法不當(dāng)、隨意改變治療方案。 管理不善：未做好宣教、督導(dǎo)工作未做好。 專業(yè)素質(zhì)差：對病人不負(fù)責(zé)任，未深入了解以往用藥史。 診斷延誤：對失敗或復(fù)發(fā)病例未能深入分析原因予正確處理。藥品原因：藥物質(zhì)量差、有效成份不足、供應(yīng)不

7、足、種類不全。新藥研發(fā)困難。社會原因：社會動蕩（如戰(zhàn)爭）、經(jīng)濟(jì)落后、相關(guān)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)設(shè)置不合理。病人原因：依從性差，間斷、中斷治療；個人素質(zhì)差；經(jīng)濟(jì)困難；不能耐受藥物毒副作用。艾滋病的推波助瀾 容易發(fā)生獲得性耐多藥結(jié)核病的高危結(jié)核病人群是合并HIV感染或AIDS患者，慢性、復(fù)治和有空洞患者，社會經(jīng)濟(jì)、文化素質(zhì)差的患者，精神異常及酗酒者，無家可歸者，囚犯以及不規(guī)范服藥者。,耐藥結(jié)核病產(chǎn)生原因,微生物因素臨床因素控制規(guī)劃和管

8、理,耐多藥結(jié)核病發(fā)生的分子機(jī)制,細(xì)菌可以通過染色體靶基因核苷酸本身突變，形成氨基酸錯位排列，影響藥物與靶位酶結(jié)合，或染色體外因子如質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子而獲得耐藥性。降低細(xì)胞膜通透性使得藥物進(jìn)入困難。產(chǎn)生降解或滅活酶類，改變藥物作用靶值，使藥物喪失活性。染色體突變介導(dǎo)耐藥，由于靶基因核苷酸的突變形成錯誤的氨基酸順序影響了藥物酶和靶細(xì)胞酶的親合性。 野生突變株機(jī)率為10-14，同時耐2種以上幾乎不可能，絕大部分是獲得性耐藥。近年研究

9、有了重大突破： RFP與rPOB基因突變密切有關(guān)，而未發(fā)現(xiàn)有質(zhì)粒及由質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥機(jī)制。 INH與KatG(60%)、inhA(20%)、ahpc(10%)基因突變有關(guān) SM與rrs與rpsl基因突變有關(guān) EMB與embAB基因突變有關(guān) PZA與PCNA基因突變有關(guān)耐多藥結(jié)核分子桿菌的研究揭示：染色體多個相互獨(dú)立基因自發(fā)突變的逐步累加是產(chǎn)生耐多藥結(jié)核病的分子基礎(chǔ)。,結(jié)核桿菌野生株,,自發(fā)突變,

10、肺結(jié)核病人,,不合理治療,獲得性耐藥,,耐藥菌傳播,原發(fā)性耐藥,原發(fā)性耐藥結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,,,,,,,,微生物因素--耐藥突變菌存在的特點(diǎn),1、結(jié)核菌復(fù)制過程中，發(fā)生一定比例的基因突變而產(chǎn)生耐藥突變菌株。耐藥結(jié)核菌的存在是一種自然現(xiàn)象，對各藥耐藥菌株存在頻度不一。,耐藥突變菌發(fā)生率,,2、抗結(jié)核耐藥位點(diǎn)在染色體上，不是由質(zhì)體攜帶，因此同時對兩種藥物發(fā)生耐藥的突變菌株發(fā)生的機(jī)會是兩種藥單獨(dú)概率的乘積。如同時耐SM、INH菌株存在的概

11、率為10－12，同時耐INH、RFP菌株存在的概率為10－14。,,同時耐三種藥物的菌株存在概率為三種藥物單獨(dú)耐藥概率的乘積，實際上自然狀態(tài)下幾乎是不存在的。因此當(dāng)用2種或3種藥物治療時，對其中1種藥物耐藥的突變菌株可被另1種（或2種）藥物殺滅。,,3、對具體病例來說，病灶內(nèi)菌量越大，則存在耐藥菌的絕對數(shù)量也越多。在108菌量的空洞病灶中可能存在100個耐INH的突變菌株，而在102菌量的病灶中，耐INH突變菌株的存在可能是零。4

12、、耐藥菌除對該藥物有逃避作用外，其淘汰過程與敏感菌無兩樣。5、根據(jù)病灶中菌量和應(yīng)用藥物情況推算耐藥發(fā)生率，見表2。,表2 根據(jù)菌量和應(yīng)用藥物推算的耐藥發(fā)生率（％）,P=1－（1－r）n,有效藥物單獨(dú)治療是造成耐藥病例的根本原因,1、未接觸過藥物的結(jié)核菌引起的臨床結(jié)核病例，體內(nèi)結(jié)核菌的主體菌群是敏感菌。當(dāng)接觸單一有效藥物時敏感菌被消滅，少量存在的突變耐藥菌生長繁殖，最后成為主體菌群。該病例也就成為對該藥的耐藥病例。見圖1和圖2。,

13、圖1 單用異煙肼治療時產(chǎn)生耐藥曲線,圖2 41例單SM治療時的耐藥率,人為因素——單用藥,,耐藥菌,敏感菌,耐藥菌,敏感菌,,,,2、不合理的聯(lián)合造成實際上的單用藥如INH、PZA聯(lián)合，INH是早期殺菌活性最強(qiáng)的藥物，而PZA僅對酸性環(huán)境抑制菌起作用。因此在開始治療早期，對快速生長菌來說，相當(dāng)INH單用藥。又如在起始耐INH率高地區(qū)，采用INH、RFP、PZA方案，對耐INH病例的快速生長菌來說，早期殺菌相當(dāng)于RFP單用藥。因此

14、強(qiáng)化采用四種藥物是必要的。,3、藥物濃度不足造成的有效藥物單用藥,在聯(lián)合用藥時某種或幾種藥物劑量不足未能達(dá)到有效殺菌濃度，而使另外一種劑量足的藥物成為單用藥。所聯(lián)合的各藥物劑量均不足或吸收不良，由于各藥間的最大血濃度與MIC的差距不同和代謝動力學(xué)的差異造成在服藥數(shù)小時后聯(lián)合的數(shù)種藥中僅1種藥能起作用，該藥物就成為單用藥。見圖3。,圖3 各藥的最大血濃度（O）和MIC范圍（I）,,4、間斷治療造成的單用藥各藥物停止治療后的抗結(jié)核菌后

15、效應(yīng)持續(xù)時間不同，一線抗結(jié)核藥的后效應(yīng)持續(xù)時間見圖4。在停藥幾天后有些藥物已無后效應(yīng)作用，而后效應(yīng)時間長的藥尚在發(fā)揮作用。此時就造成后效應(yīng)時間長的藥物的單用藥。如反復(fù)間斷用藥，耐藥突變菌比例不斷增高，最后成為優(yōu)勢菌。,圖4 接觸藥物24小時后各藥的后效應(yīng)時間（天）,圖5 間斷用藥造成單用藥的示意圖,,5、順次選擇用藥造成的實際上單用藥，使“耐藥性擴(kuò)大”，對治療失敗病例不是更換方案，而是增加或更換一種藥物，如此反復(fù)順次選擇，使病人對更

16、多的藥物產(chǎn)生耐藥，包括MDRTB和XDRTB的發(fā)生。,,可以看出，無論是不合理用藥、間斷用藥或藥物濃度不足還是治療方案問題，其本質(zhì)均為有效藥物單用藥。根據(jù)目前結(jié)核病耐藥產(chǎn)生的理論，只有單用藥才能產(chǎn)生耐藥病例，并通過耐藥病例傳播耐藥結(jié)核菌，使新發(fā)病例也有可能成為耐藥病例。,形成形式上單用藥或形式上聯(lián)合本質(zhì)上單用藥的原因,1、臨床因素（1）藥物不良反應(yīng)，使某些藥物不能使用（2）胃腸道疾病影響藥物的吸收，造成某些藥濃度不足以殺滅細(xì)菌（3

17、）其他疾病影響抗結(jié)核藥物的合理應(yīng)用,,2、控制規(guī)劃及管理因素（1）未能制訂和使用科學(xué)的方案，醫(yī)生治療隨意性大（2）不合理的試驗性治療，有時僅單用INH或RFP（3）病人缺乏知識和配合，常反復(fù)間斷用藥（4）對病人沒有真正實施督導(dǎo)管理,,（5）藥物質(zhì)量差，藥物計劃性差，供應(yīng)不 充分（6）少數(shù)病人自購抗結(jié)核藥物治療，抗結(jié)核藥物管理不嚴(yán)，不能實施正規(guī)合理治療（7）少數(shù)醫(yī)生在治療結(jié)核病過程中隨意更換藥物，包括濫用二線藥物

18、。（8）由于經(jīng)濟(jì)上的原因而中斷治療,綜上所述，微生物因素是造成耐藥結(jié)核病的基礎(chǔ)；臨床因素僅起到其中小部分的作用；控制規(guī)劃和治療管理中的問題是發(fā)生耐藥結(jié)核病的主要原因。因此耐藥主要是人為造成的結(jié)果，大部分耐藥結(jié)核病的發(fā)生是可以預(yù)防的。,,MDRTB病例發(fā)現(xiàn)策略● 掌握新發(fā)病人、不同類別復(fù)治病人（初治失敗、復(fù)發(fā)、復(fù)治失敗、慢性病例和其他復(fù)治病人）具有代表性的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，并計算納入規(guī)劃的病例數(shù)?！?由于新病人耐多藥病例比例較低，對標(biāo)

19、準(zhǔn)方案治療的效果影響總體較小，通過對新病例的敏感試驗來發(fā)現(xiàn)耐多藥病例作為治療對象是不必要和不切實際的。一般是在治療2－3個月后仍陽性的病例中進(jìn)行敏感試驗。,● 考慮做藥敏試驗的耐多藥高危對象▲ 復(fù)治失敗和慢性病例，耐多藥比例高達(dá)80%以上▲ 與耐多藥病例密切接觸的病人▲ 在DOTS下初治失敗的病人▲ 某些環(huán)境中的HIV感染者的TB病人▲ 其他復(fù)治病人▲ 初治化療2－3個月仍陽性病人,如何

20、發(fā)現(xiàn)？,,問病史,無明確的TB病史而有呼吸道癥狀者：需詳細(xì)詢問患病史，臨床表現(xiàn)，結(jié)核病接觸史（特別是DR-TB,MDR-TB接觸史）。有結(jié)核病史者：無論初治，復(fù)治治療后均需動態(tài)觀察臨床表現(xiàn)，以便早期作進(jìn)一步細(xì)菌學(xué),X線學(xué)檢查，盡早發(fā)現(xiàn)DR-TB,MDR-TB,系統(tǒng)性的問診和檢查,主訴與癥狀 病史： 了解病程，基礎(chǔ)疾病、合并癥（HIV,糖尿病，矽肺，腫瘤） 有否反復(fù)結(jié)核病治療

21、史，以往使用過的化療方案？ 用藥是否合理？ 當(dāng)前有哪些癥狀？ 結(jié)核病或MDR-TB的接觸史 社會經(jīng)濟(jì)，旅行，移民情況 體征 痰涂片和培養(yǎng) 胸部X線表現(xiàn) 其他檢查,DR,MDR-TB可疑者~病史特點(diǎn),病史特點(diǎn)：伴有的基礎(chǔ)情況 1. 患有與結(jié)核病相關(guān)疾?。℉IV、糖尿病，矽肺，腫瘤等）伴結(jié)核中毒癥狀經(jīng)處理難以緩解者。 2.

22、長期使用激素或免疫抑制劑 3.有DR或MDR-TB密切接觸史，伴結(jié)核中毒癥狀 4.社會生活不穩(wěn)定，經(jīng)濟(jì)狀況不佳，生活不規(guī)律、過勞、精神創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良、經(jīng)抗炎，抗結(jié)核治療仍伴持續(xù)呼吸道癥狀者。,DR,MDR-TB病史特點(diǎn),無TB病史者特點(diǎn)： ①有DR-TB，MDR-TB接觸史 ②呼吸道癥狀經(jīng)抗炎，抗TB治療（2月）無效（S+）有TB病史者（經(jīng)過治療）特點(diǎn)： ①有結(jié)核病反復(fù)治療經(jīng)歷，遷延不愈者（特別是正規(guī)治療

23、，執(zhí)行DOTS較好地區(qū)）②呼吸道癥狀經(jīng)抗炎，抗TB治療無效，并可除外其他非TB疾病,蘇丹呼吸門診病人的癥狀的頻率,咳嗽與其他胸部癥狀：鑒別診斷,急性呼吸道感染/肺炎有卡他癥狀的過敏性鼻炎肺結(jié)核纖維空洞性肺結(jié)核支氣管哮喘和咳嗽變異性哮喘慢性阻塞性肺病肺癌,提 示,耐藥結(jié)核病與非耐藥結(jié)核病的臨床表現(xiàn)幾乎無區(qū)別，與呼吸系統(tǒng)疾病癥狀體征大同小異，無特異性-------及時鑒別非常重要。重癥結(jié)核病無論耐藥或不耐藥，當(dāng)伴有肺

24、部感染，或呼吸面積減少（病變廣泛，肺不張，胸膜腔疾?。┗蛑夤墀d攣所導(dǎo)致的癥狀、體征不會因結(jié)核病的治療而緩解最具效力的鑒別手段是痰結(jié)核菌培養(yǎng)和耐藥性的測定。,X線胸片與其局限性,,,,,,,,胸部X光片的過診與誤診,胸部X線分類跨國研究,影響臨床醫(yī)師改變臨床診斷的因素,其 他 檢 查,纖維支氣管鏡檢查B型超聲波PPD,PCR酶學(xué)檢查,細(xì)菌學(xué)檢查是確診的重要依據(jù),,痰涂片,項目（中國）,痰涂片，項目（肯尼亞）,耐藥結(jié)核病的診

25、斷,先決條件是首先確定結(jié)核病，才能通過（痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)+，顯示耐藥后）診斷耐藥結(jié)核病。也就是說必須在能夠找出DR,MDR結(jié)核病可疑者和診斷結(jié)核病基礎(chǔ)上方可診斷,診斷耐藥結(jié)核病需掌握的重要信息,診斷結(jié)核時, 藥敏試驗通常未做或已做但結(jié)果未知未患結(jié)核病者：耐藥結(jié)核病接觸史已患結(jié)核病者：有結(jié)核病治療史有藥物敏感試驗結(jié)果：普遍性，選擇性,復(fù)發(fā)、失敗、丟失與耐藥,,病例討論-復(fù)發(fā),36歲，男性涂片陽性，培養(yǎng)陽性治療方案2HREZ/

26、4 HR，自服藥，無DOT，治愈?治愈后9個月復(fù)發(fā)，涂陽– 是否是MDR?,復(fù)發(fā)病例中耐藥的疫情 N=93任意藥物耐藥 33.3%,病例討論-丟失,42歲男性涂片陽性，培養(yǎng)陽性藥敏試驗：異煙肼耐藥治療方案2HREZ/4 HR, 實施 DOT,治療2個月后中斷治療治療中斷后3個月返回，涂陽–是否是MDR,丟失患者中耐藥的疫情，N=57任意藥物耐藥 42.1%,病例討論- 治療失敗,26歲女性涂片陽性，培養(yǎng)陽性治療方

27、案2HREZ/4 HR, 未實施 DOT,治療5個月后，涂陽–是否是MDR,治療失敗患者中耐藥的疫情 N=33任意藥物耐藥 69.7%,泰國復(fù)發(fā)病例→耐藥,觀察病例數(shù)：59例方案：2HRZE/4HR敏感者：31例→其中4例（耐H或R） （13.0%）耐藥者（H或R） ： 13例→11例MDR(85.0%）原發(fā)耐多藥：15例,秘魯使用Ⅰ類方案治療失敗的耐藥,Ⅰ類方

28、案：2HREZ/4H2R2.80/91（88%）治療失敗，成為MDR-TB另一資料：采用Ⅰ類方案治療失敗者中有173樣本，150/160（94%）Ⅰ類方案治療失敗者是MDR-TB,Ⅰ類方案→MDR-TB,失?。緩?fù)發(fā),Ⅱ類方案失敗→MDR-TB,治療后隨訪及其重要,,提 示,結(jié)核病治療的隨訪應(yīng)注意,臨床癥狀和胸部x-線檢查對于治療隨訪很有幫助，但是這些信息只能定性，而不能定量。慢性阻塞性肺病，哮喘和結(jié)核導(dǎo)致的廣泛肺部損傷患者可能

29、在結(jié)核病治療整個過程甚至之后都會有癥狀。,結(jié)核病治療的隨訪應(yīng)注意,使用合理的評分系統(tǒng)，涂片和培養(yǎng)提供關(guān)于治療結(jié)果的量化的信息復(fù)發(fā)率與患者2月末培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率有很大的相關(guān)性,結(jié) 論,MDR-TB 是實驗室診斷MDR-TB不能基于病史和臨床表現(xiàn)診斷，然而治療史和臨床表現(xiàn)在確定可能患MDR-TB的病人中起著非常重要的作用,耐多藥結(jié)核病的診斷,診斷應(yīng)極其慎重： 需對病史、用藥史、影像學(xué)、臨床表現(xiàn)、檢驗結(jié)果等——加以仔

30、細(xì)評估。病史及用藥史：將不規(guī)則化療后持續(xù)或間斷排菌者定為MDR—TB。用過多種一線藥物或至少已用HR較久而仍排菌者定為MDR—TB。憑排菌者的用藥史而定為MDR—TB，并由此將未用過的藥物作為敏感藥物制定新的化療方案。,注意事項： 診斷MDR—TB唯一可信的依據(jù)是測定患者所排結(jié)核分枝桿菌對抗結(jié)核藥物的敏感試驗判斷化療失敗的標(biāo)準(zhǔn)主要以細(xì)菌學(xué)為基礎(chǔ) 2-3個月痰菌陽性不能判為失敗； 5-6個月痰菌陽性，就有可能失敗了，

31、如果確實是規(guī)則服藥的，那么很有可能是細(xì)菌已對正在用的藥產(chǎn)生了耐受； 對于持續(xù)或間歇痰菌陽性的人，應(yīng)進(jìn)一步作培養(yǎng)。正確對待耐藥報告. 實驗室可信程度不一，且會發(fā)生錯誤，應(yīng)結(jié)合臨床。X線檢查病灶惡化也許是耐藥的信號，但如果細(xì)菌學(xué)陰性，還要考慮是肺炎、肺栓塞或肺癌等其他疾病。臨床表現(xiàn)有癥狀，假如無細(xì)菌學(xué)或放射學(xué)方面的惡化，就不能判斷是結(jié)核惡化。,1）根據(jù)胸片的病變變化，如已制定的方案有效繼續(xù)使用，不換方案。2）根據(jù)治療

32、經(jīng)驗選擇可能的估計敏感藥四種或四種以上3）繼續(xù)原方案等待藥敏結(jié)果,藥敏未回報前或病人無痰可供的治療選擇,耐多藥結(jié)核病治療,早發(fā)現(xiàn)、早治療是治療成功的重要因素。耐多藥肺結(jié)核患者的治療方案由地市專家小組確定，同時其方案的修改也必須由專家小組作出。在每次專家小組討論前后，負(fù)責(zé)治療醫(yī)生應(yīng)填寫患者病案討論表。討論時也應(yīng)確定下次討論時間。,耐藥、耐多藥方案制定理論依據(jù),多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，有利于各種作用機(jī)制不同的藥發(fā)揮各自的殺菌、抑菌作用使不同

33、生長狀態(tài)、不同繁殖速度的耐藥菌處于多種敏感藥的包圍之中，有助于減少或消除病灶中耐藥菌的數(shù)量采用細(xì)胞內(nèi)、外具有協(xié)同作用的多藥聯(lián)合方式，發(fā)揮協(xié)同和相加作用含能穿透細(xì)胞膜和生物膜的藥物，在治療劑量范圍，相對提高細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度，有利于發(fā)揮藥物全面抗菌作用長療程治療，有利于鞏固強(qiáng)化期殺菌，滅菌成果和發(fā)揮殺滅殘余菌的作用,▲ 在用藥史、耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)和/或藥敏試驗基礎(chǔ)上制定化療 方案。方案中不用已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的H、R，不用對已耐藥物有交

34、叉耐藥的藥物。同類藥不在同一方案中使用。如果證實吡嗪酰胺有效，應(yīng)盡量全程使用。多數(shù)MDR-TB病人伴有肺部慢性炎癥，理論上可產(chǎn)生利于吡嗪酰胺發(fā)揮作用的酸性環(huán)境。 ▲ 堅持敏感藥物聯(lián)合用藥的原則，第一階段含注射劑5種藥物6個月，第二階段4種藥物。合并HIV或AIDS者至少6種藥聯(lián)合?？偗煶桃话銥?8－24個月，多數(shù)不少于21個月（痰菌陰轉(zhuǎn)或手術(shù)后治療至少持續(xù)同一方案18個月）。采用每日用藥。 ▲當(dāng)藥敏試驗結(jié)果與臨床不符（與實驗室

35、溝通或重復(fù)做）或無藥敏試驗時，結(jié)合既往史綜合考慮，選擇至少4種敏感或未曾用過的藥物。 ▲掌握和嚴(yán)密觀察病人的不良反應(yīng)情況并及時處理。 ▲ 住院與不住院相結(jié)合。實施DOT管理。,耐多藥結(jié)核病化療原則,設(shè)計治療方案時注意事項：▲ 有效藥物的確定：藥敏試驗顯示敏感藥物，無該藥抗結(jié)核治療失敗史，無與該藥耐藥病人密切接觸史，同類病人耐藥監(jiān)測顯示很少發(fā)生對該藥耐藥，該藥在本地區(qū)應(yīng)用不普遍。▲ 不使用交叉耐藥的藥物：利福類藥物具有高度的交

36、叉耐藥，氟喹諾酮類具有可變性交叉耐藥，在低代的氟喹諾酮類出現(xiàn)耐藥性時，高代仍表現(xiàn)敏感（體外試驗）。氨基糖苷類和多肽類為單向交叉耐藥。,▲ 排除對病人不安全藥物：已知嚴(yán)重過敏反應(yīng)或難以控制的不耐受性，有嚴(yán)重不良反應(yīng)包括可能引起肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害，耳聾、精神癥狀，及質(zhì)量有問題或不明的藥物?！?預(yù)防監(jiān)測和處理所選用藥物的不良反應(yīng)：提供血液生化、聽力檢測服務(wù)，治療開始前臨床實驗室基線資料，對耐受性差的藥物先分次給藥、準(zhǔn)備處理不良

37、反應(yīng)的藥物。,一般的治療方法,標(biāo)準(zhǔn)化治療 同一組或同一類別的所有病人使用同一治療方案治療方案。（國家或地區(qū)有代表性的耐藥監(jiān)測資料而設(shè)計，用于某一群體或同一類別的耐藥患者）經(jīng)驗性治療 未獲得藥敏結(jié)果，每一方案都根據(jù)病人個體以前的抗結(jié)核治療史和既往有代表性的耐藥監(jiān)測資料進(jìn)行設(shè)計，根據(jù)隨后獲得的藥敏試驗結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。個體化治療 每個方案的設(shè)計都是根據(jù)每個病人既往抗結(jié)核治療史和藥敏試驗結(jié)果而確定，用于某個體。,WHO 抗結(jié)核藥物

38、分組,抗結(jié)核藥物分組,一線抗生素,HRZE,注射用藥物,SMKMAMK CM,喹諾酮類藥物,CPX 環(huán)丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星,二線抗生素,療效不確切的藥物,,PAS 對氨水楊酸鈉 CS 環(huán)絲氨酸 Eto 乙硫異煙胺 /Pto 丙硫異煙胺,未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素),全球基金項目選用藥物,,一線口服E、 Z,注射用

39、Km、 Cm,氟喹諾酮類Ofx、Lfx,口服抑菌類Pto、 Cs、PAS,,,,,,,,,,,Z,Km,Ofx,Cs,pto,用一線藥物治療不同耐藥的療效,初始耐藥：結(jié)核病人耐單藥的治愈率是94.25%，耐多藥是88.7%，獲得性耐藥：結(jié)核病人耐單藥的治愈率是92.1%，耐多藥是60.5%。,,原發(fā)或初始耐多藥 臨床上仍可使用標(biāo)準(zhǔn)的初治或復(fù)治涂陽方案，但以每日用藥為宜獲得性耐多藥 發(fā)生于已使

40、用抗結(jié)核藥物的病人中，用藥時間超過一個月，主要從二線藥物或其他有抗結(jié)核作用的抗菌素中選擇,耐多藥項目標(biāo)準(zhǔn)化方案,6 Km/Cm Lfx Pto PAS Z /18 Lfx Pto PAS Z我國推薦方案6 Am（Km/Cm）Lfx （Ofx）P（Cs）Z Pto(E) /18 Lfx P Z Pto（E）,廣泛耐藥治療方案,首選莫西沙星，全程使用選擇一種相對敏感的注射劑，注射時間可根據(jù)病情延長至12個月使用可能有效的一組或四

41、組藥物和第5組藥物組成方案如果對低濃度INH耐藥，也可采用大劑量INH（16-20㎎/㎏）。綜合治療，如病情允許可手術(shù)、介入等,治療期間方案的調(diào)整,指征：對藥物不能耐受嚴(yán)重不良反應(yīng)藥敏試驗結(jié)果提示方案有缺陷 方案調(diào)整必須最終符合化療原則，必須經(jīng)過集體討論,病人治療標(biāo)準(zhǔn),確診的耐多藥（至少H R耐藥）肺結(jié)核病人 無肝腎、血液系統(tǒng)功能異常 同意簽署知情同意書,藥物劑量,藥物

42、 體重 70 kg 乙胺丁醇 25 mg/kg/日 800–1200 mg/日 1200– 1600 mg/日 1600–2000 mg/日(100, 400 mg) 吡嗪酰胺 30–40 mg/kg／日 1000–1750 mg／日 1750–2000mg/

43、日 2000–2500 mg/日(500 mg) 鏈霉素 (S) 15–20 mg/kg／日 500–750 mg／日 1000 mg／日 1000 mg／日(1 g /瓶) 卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同鏈霉素氧氟沙星 (Ofx) 800mg 800 mg/日 800 mg/日 800–1000 mg/日(

44、200, 300, 400 mg),,藥物 體重 70 kg左氧氟沙星 (Lfx) 750 mg /日 750 mg /日 750 mg

45、 750–1000 mg/日(250, 500 mg)乙硫異煙胺 (Eto) 15–20 mg/kg／日 500 mg ／日 750 750–1000 mg／日(250 mg) 丙硫異煙胺(Pto) 15–20 mg/kg ／日 500 mg／日 75 0 750–1000 mg／日(

46、250 mg) 環(huán)絲氨酸 (Cs) 15–20 mg/kg／日 500 mg ／日 750 750–1000 mg／日(250 mg) 對氨基水楊酸 150 mg/kg／日 8 g ／日 8 g／日 8 g／日(PAS) (4 g 每袋),標(biāo)準(zhǔn)化方案6

47、 Z Km/Cm Lfx Pto PAS /18 Z Lfx Pto PAS,2個階段,注射劑使用階段：Km、Lfx、為每日用藥1次，Z、 PAS、 Pto每日用藥3次；非注射劑使用階段：Z、Lfx、Pto、PAS 。藥物用法同注射劑使用階段；Pto應(yīng)從小劑量（250mg）開始使用，3～5天后逐漸加大至足量（750mg）；如選鏈霉素使用前應(yīng)皮試 。,對氨水楊酸顆粒劑（PASER®）（氨基水楊酸緩釋顆粒劑）,對結(jié)核

48、分支桿菌有抑菌作用 患者需了解過敏反應(yīng)的首發(fā)癥狀主要有：皮疹，常繼發(fā)發(fā)熱，偶可發(fā)生胃腸道功能紊亂，如食欲減退、惡心或腹瀉。一旦出現(xiàn)上述癥狀，患者需立即停藥并迅速前往醫(yī)院求診。患者需了解：若不遵照醫(yī)囑用藥通常會導(dǎo)致治療失敗，有時還會致個別患者體內(nèi)結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性?；颊咝枇私饧S便中可含有本品賦形劑殘留物。,,本品外層保護(hù)衣膜在中性條件下可迅速被溶解；因此服用本品時需將其與酸性食物混合（例如果醬或酸奶酪）或配制成果汁懸液，這些物質(zhì)對衣

49、膜具有保護(hù)作用，但顆粒劑容易下沉，需不斷攪拌。衣膜在酸性食物或果汁中至少可以穩(wěn)定存在2小時。保護(hù)衣膜在目前已經(jīng)過試驗的所有果汁中均可穩(wěn)定存在：番茄汁、桔子汁、葡萄汁、葡萄柚汁、酸果蔓汁、蘋果汁和“雜果賓治”。,,患者需將本品貯藏于冷柜或者冰箱中。袋裝本品可短期在室溫下放置?；颊咝枇私猱?dāng)包裝袋發(fā)生脹氣或顆粒劑從黃褐色變成暗褐色或紫色時禁止使用本品，立即通知藥劑師或臨床醫(yī)生，并回收藥物。,,最常見的不良反應(yīng)為胃腸道功能紊亂，主要表現(xiàn)為惡

50、心、嘔吐、腹瀉和腹痛。黃疸、肝炎。過敏反應(yīng)：藥物熱、各類型斑疹（包括剝脫性皮炎）、感染性單核細(xì)胞增多樣綜合征或淋巴瘤樣綜合征。白細(xì)胞減少癥、粒性白血球缺乏癥、血小板減少癥、Coombs陽性溶血性貧血（罕見）結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿和血尿罕見反應(yīng)：甲狀腺腫大或粘液樣水腫、凝血酶原減少、心包炎、低血糖癥、視神經(jīng)炎、腦病、Leoffler綜合征、脈管炎 。,吡嗪酰胺片劑（Z）,對結(jié)核分枝桿菌有較好的殺菌作用 不良反應(yīng)：嚴(yán)重肝毒性（罕見

51、）、痛風(fēng)（可用別嘌醇治療）、關(guān)節(jié)痛。間斷給藥方案可減輕痛風(fēng)和關(guān)節(jié)痛癥狀。難以控制血糖水平的穩(wěn)定。,丙硫異煙胺(PTO),禁忌癥－ 對丙硫異煙胺、橙黃色染色劑S（E110）或其他某種或多種藥用輔料過敏者禁用；－ 嚴(yán)重肝病患者及急性肝炎（肝炎）患者禁用；－ 有腦性癲癇發(fā)作或重癥精神病病史者禁用；－ 孕婦及哺乳期婦女禁用,,服用本品期間不得飲酒 漏服本品，下次服藥時請不要補(bǔ)服雙倍劑量 25°C以下妥善保存。,,最常見不良

52、反應(yīng)：口內(nèi)有金屬或硫磺味覺，唾液量增加，食欲不振，消瘦（厭食癥），惡心。不常見不良反應(yīng)：嘔吐，胃灼熱，胃痛，胃脹，腹瀉，便秘，腸胃氣脹（氣脹癥）。,,會出現(xiàn)肝臟酶活性（轉(zhuǎn)氨酶）增加，停藥后即可恢復(fù)正常，但偶可導(dǎo)致肝功能嚴(yán)重紊亂而出現(xiàn)黃疸。肝損傷作用完全取決于患者服藥前的肝功能損傷程度（例如：酗酒、肝后型肝病），肝損傷大多數(shù)都發(fā)生在合用本品與其他誘導(dǎo)肝損傷的藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺）時。某些病例出現(xiàn)了重癥肝炎（包括黃疸），有患者

53、還發(fā)生了肝衰竭。,,皮疹（癥狀類似于糙皮?。⒐饷粜云つw?。ü庹掌つw?。?、皮膚開裂（皸裂）、粘膜炎癥（口腔炎）、痤瘡、口唇發(fā)炎（唇炎）、舌頭發(fā)炎（舌炎）、毛發(fā)脫落（脫發(fā)癥）。關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肌無力。,,罕見不良反應(yīng)：男性乳腺組織增生（男性出現(xiàn)女性型乳房）男性性欲減退，女性月經(jīng)周期紊亂（痛經(jīng)、閉經(jīng)），甲狀腺功能降低（甲狀腺功能減退），血糖水平不穩(wěn)定及糖尿病患者的血糖水平下降。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（精神憂郁）及周圍神經(jīng)系統(tǒng)（視神經(jīng)炎）、麻木、針

54、刺感常見不良反應(yīng)：眩暈、頭痛、。,硫酸卷曲霉素,可致第八顱神經(jīng)損傷或腎損傷風(fēng)險增加，腎功能不全者或預(yù)先存在聽覺障礙者注射本品時須權(quán)衡利弊。由于其他注射用抗結(jié)核藥物（鏈霉素、紫霉素）也會產(chǎn)生類似的毒性效應(yīng)，有時甚至?xí)?dǎo)致不可逆損傷（主要累及第八腦神經(jīng)和腎功能），因此建議患者不要將這類藥物與本品同時使用。,,使用本品治療前及治療過程中應(yīng)定期檢查聽力和前庭功能 靜脈注射大劑量本品后會出現(xiàn)部分神經(jīng)阻滯現(xiàn)象。出現(xiàn)低血鉀、低血鈣、低鎂血癥

55、血尿、尿量顯著增加或減少 使用本品治療前及治療過程中需每1－2周檢查腎功能,卡那霉素,（1）深部肌肉注射；（2）靜脈緩慢滴注，將0.5克至1克本品溶于250ml葡萄糖溶液或等滲生理鹽水，30至60分鐘輸注完畢。孕婦禁用本品；氨基甙類過敏者禁用；禁與強(qiáng)力利尿劑合用；禁止胸腔、腹腔注射。本品可分泌進(jìn)入乳汁，哺乳期婦女慎用。注意耳毒性、腎毒性反應(yīng),左氧氟沙星,孕婦禁用；對于哺乳期婦女使用替代藥品。對本品及氟喹諾酮類藥過敏的患者禁用

56、。既往有癲癇、肌腱炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或誘發(fā)癲癇發(fā)作的疾病病史者禁用。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥或重癥肌無力癥者慎用（可導(dǎo)致疾病惡化）。嚴(yán)重肝腎功能受損者應(yīng)減少用量。避免過度接受陽光照射（一旦發(fā)生光敏反應(yīng)立即停藥）。建議兒童和青春期少年避免使用本品。,,癲癇（無論既往是否有癲癇發(fā)作史）、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、眩暈、視覺障礙、瘙癢、發(fā)燒、睡眠障礙以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。偶可發(fā)生：S-J綜合征、中毒性表皮壞死溶解、脈管炎、食欲減

57、退、肝酶水平升高、膽紅素或血尿素升高、抑郁、意識模糊及幻覺、震顫、味覺和嗅覺紊亂、錐體外系癥狀、心動過速、一過性低血壓。極其罕見的不良反應(yīng)有：膽汁郁積性黃疸、肝炎、偽膜性結(jié)腸炎、血液病、血糖水平改變、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)（包括重型藥疹）、精神或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)立即停用本品。,,,1.喹諾酮類藥物見下表,環(huán)丙沙星（Cfx） 氧氟沙星（Ofx） 左氧氟沙星（Lfx） 莫西沙星（Mfx） 加替沙星（Gfx）同等劑量時

58、藥效從高到低排序：莫西沙星＝加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星＝環(huán)丙沙星,4.環(huán)絲氨酸（Cycloserine,CS） 在RFP問世前，CS是復(fù)治化療方案中的主要藥物之一，雖然CS的抗結(jié)核作用遠(yuǎn)弱于H和S，但不易產(chǎn)生耐藥性，而且還可以防止細(xì)菌對1321Th產(chǎn)生耐藥性，由于本藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，使其使用范圍受到了限制。成人用量500－750mg/日，分服。不良反應(yīng)：眩暈、嗜睡、記憶力減退、性格改變、抑郁

59、等，嚴(yán)重者精神失常、抽搐、甚至自殺，亦可有胃腸道反應(yīng)及發(fā)熱，肝損害十分罕見，偶可加重心力衰竭。 鑒于上述不良反應(yīng)，除用藥期間嚴(yán)密觀察病人的精神情況，用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往精神病史，癲癇及酒精中毒史，有該病史者禁用，心功能不全者慎用。 口服后吸收良好，腦脊液中藥物濃度與血濃度相仿，50％－80％經(jīng)腎臟排泄，故對腎功能衰竭者，要嚴(yán)格控制用藥劑量并及時調(diào)整。,藥物替代原則,標(biāo)準(zhǔn)方案中的口服藥物需

60、替代時，在項目提供的藥物中選擇敏感或可能敏感的藥物，如乙胺丁醇和對氨基水楊酸(PAS)?？敲顾匦杼娲鷷r，使用卷曲霉素。藥物的替代需經(jīng)地市專家小組討論確定。,合并癥及并發(fā)癥治療：對MDR—TB 必須詳細(xì)檢查有無合并癥及并發(fā)癥，及時診治，如積極治療肺內(nèi)繼發(fā)感染，控制血糖、保肝等。免疫治療：微卡等輔助治療：營養(yǎng)、支持、中藥等等其它治療：霧化，介入。心理治療：增強(qiáng)病人戰(zhàn)勝疾病的信心。手術(shù)治療： 在化療同時可酌情考慮手術(shù)治療，

61、一般在化療3-4個月后痰菌未陰轉(zhuǎn)者對有手術(shù)條件的切除病灶可提高治愈率，在手術(shù)前后必須進(jìn)行有效的化療。研制新抗結(jié)核藥,綜合治療,治療監(jiān)測,主要內(nèi)容,監(jiān)測目的監(jiān)測項目監(jiān)測頻率監(jiān)測記錄,目的,評價療效及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，以便及時處理指導(dǎo)用藥增加依從性,監(jiān)測項目,1.痰涂片2.痰培養(yǎng)3.胸片4. 體重,監(jiān)測項目,5.肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿酸、 尿素氮、肌酐、乙肝抗原/抗體等）6.血常規(guī)

62、7.尿常規(guī)8.電解質(zhì)（鉀、鎂、鈣等）9.腎功能,監(jiān)測項目,10. TSH（促甲狀腺激素）11.聽力12.視野和視覺13.藥物敏感試驗,監(jiān)測頻率,痰涂片、培養(yǎng)、肝功能（包括尿酸）、體重治療前1次；注射期每月1次，非注射期每兩個月1次；※治療前檢測一次乙肝抗原以及抗體；,監(jiān)測頻率,腎功能、血尿常規(guī)、電解質(zhì)（鉀、鎂、鈣等）注射期每月1次；非注射期由地市專家小組確定檢查的頻率；,監(jiān)測頻率,胸片：治療前1次；以

63、后每6個月1次；TSH（促甲狀腺激素）：治療前1次；使用丙硫異煙胺或PAS時每6月檢查1次；有甲狀腺功能減退癥狀或體征時每月檢查1次；聽力、視力、視野與色覺：治療前1次；由地市專家小組確定治療后檢查的頻率；,監(jiān)測時間及頻率,,療效評價,治療轉(zhuǎn)歸,治愈：符合下列條件之一者：病人完成了療程，在療程的后12個月，至少5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30天；病人完成了療程，在療程的后12個月，僅有一次痰培養(yǎng)陽性，而這次陽性培養(yǎng)結(jié)果之

64、后最少連續(xù)3次的陰性培養(yǎng)結(jié)果，其間隔至少30天：且不伴有臨床癥狀的加重。完成治療： 病人完成了療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果（即在治療的最后12個月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5次），不符合治愈的標(biāo)準(zhǔn)；,治療轉(zhuǎn)歸,失敗：符合下列條件之一者： 治療的最后12個月5次痰培養(yǎng)中有兩次或兩次以上陽性； 治療最后的3次培養(yǎng)中有任何一次是陽性； 臨床決定提前中止治療者（因為不良反應(yīng)或治療無效）。,治療評價,,－,－,－

65、,－,－,－,＋,－,－,－,－,＋,－,＋,－,－,－,－,＋,－,治愈,治愈,失敗,失敗,,,治療后12月,治療中止,失敗,完成治療,－,－,－,－,治療轉(zhuǎn)歸,丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上。遷出：病人轉(zhuǎn)診到另一個登記報告的機(jī)構(gòu)。拒治：確診后拒絕服用抗結(jié)核病藥物的病人。死亡：在治療過程中病人由于任何原因發(fā)生的死亡。,耐多藥結(jié)核病產(chǎn)生的預(yù)防措施,阻斷新的耐多藥病例發(fā)生及早發(fā)現(xiàn)并治愈新發(fā)排菌患者廣泛推行當(dāng)今公認(rèn)的結(jié)