特殊人群的臨床藥理學(xué)研究_第1頁
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文檔簡介

1、1,特殊人群的臨床藥理學(xué)研究,曾 繁 典 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 2003. 11. 25,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,新藥上市后的應(yīng)用性研究階段,四期臨床試驗,考察在廣泛使用條件下,藥物的療效和不良 反應(yīng)評價在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系。改進(jìn)給藥劑量,進(jìn)一步確定最佳用藥方案。,2,藥物治療的特殊人群與普通人群,普通人群 :新藥上市前臨床試驗的主選受試對象

2、 (18-65 歲,非孕婦、非哺乳期, 無嚴(yán)重肝腎功能不良)。,特殊人群 :少兒、老人(> 65歲); 孕婦、哺乳婦; 肝、腎功能嚴(yán)重不良等。,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,創(chuàng)新藥上市前臨床試驗的局限性,受試對象以普通人群為主, 病

3、情相對單一, 無特殊人群的有效性、安全性評價信息。 新藥上市后臨床應(yīng)用安全性的潛在問題。,4,,臨床藥源性危害的來源,,藥物已知不良反應(yīng)不可避免 可避免,用藥錯誤,藥品質(zhì)量問題,,,可預(yù)防的藥品不良事件,,,對患者的傷害(致傷殘或死亡),,未知因素:非預(yù)期不良反應(yīng)非臨床適應(yīng)癥患者的應(yīng)用未試驗人群的應(yīng)用,,,,,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,新藥臨床藥代動力學(xué)(PK)研究的整體概念,健康人單次用藥或多次

4、用藥的PK(一期)進(jìn)食對健康人單次用藥PK的影響(一期)臨床有效血藥濃度范圍的確定(二、三期)少兒和老年人藥代動力學(xué)特征(四期)肝功能不全對PK的影響(四期)腎功能不全對PK的影響(四期)藥物相互作用對PK的影響(四期)孕婦的PK特征(四期)藥物PK的種族差異(四期),6,肝功能不全對藥物PK的影響(1),7,對口服藥物生物利用度(F)的影響 首過效應(yīng)強(qiáng)的藥物如propranolol、prazosin、

5、 praziquantel、chlorpromazine等。 在肝功能不全時,肝對藥物代謝的消除率(CL )降低, 首過效應(yīng)減弱,藥物 F 值提高。 導(dǎo)致藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。,肝硬化對藥物生物利用度的影響,,,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全對藥物PK的影響(2),對藥物分布的影響 — 改變藥物血漿蛋白的結(jié)合率(PB) 肝功能不全 →血漿白蛋白濃度↓(低蛋白血癥)。

6、 蛋白結(jié)合型藥物 ↓ ,游離型藥物↑。,9,例:急性肝炎對藥物血漿蛋白結(jié)合率影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全對藥物PK的影響(3),對藥物分布的影響 — 內(nèi)源性蛋白結(jié)合因子增多 慢性肝病時,血中游離脂肪酸↑ , 可與弱酸性藥物如acetylsalicylic acid 或phenobarbital等競爭蛋白結(jié)合點(diǎn), 導(dǎo)致藥物游離型↑ ,

7、 藥物作用↑ ,不良反應(yīng)↑ 。 故應(yīng)降低弱酸藥物臨床劑量。 — 分布容積(Vd)增大: 藥物PB↓, Vd↑, 作用增強(qiáng),毒性 ↑,10,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全對藥物PK的影響(4),11,肝損害時,肝藥酶系統(tǒng)(CYP,乙酰轉(zhuǎn)移酶、 磺基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶)活性↓ —經(jīng)肝攝取代謝的藥物,藥物代謝速率↓, 血中原形藥↑。

8、—非經(jīng)肝攝取代謝的藥物,受影響較少; —經(jīng)肝代謝活化的藥物,臨床療效減弱。,對藥物代謝的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12,,肝功能不全對藥物PK的影響(5),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,13,,肝功能不全對藥物PK的影響(6),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,14,肝功能不全對藥物PK的影響(7),,,,,,,,,,,,,,,,,對藥物排泄的影響,,,,,肝功能不全對藥物PK的

9、影響(6),藥物經(jīng)膽汁排泄(如利福平、紅霉素、四 環(huán)素等) 。 在慢性肝受損時,膽汁分泌障礙,藥物排出受阻,可能導(dǎo)致藥物血濃度↑ 。,15,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,16,肝功能不全對藥物PK的影響(7),肝功能不全時,對藥物PK全過程 有不同程度影響。具體影響程度,取決于肝功能受損程度 及藥物本身特性。認(rèn)識肝功能改變對藥物PK/PD的影響 規(guī)律,是臨床合理用藥的基礎(chǔ)。,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,藥物對肝臟功能的損害,,17,部分藥物或其代謝物可能損害肝臟功能。常見損肝藥物: 抗生素(氯霉素、林可霉素、紅霉素、四環(huán)素、 利福平), 解熱鎮(zhèn)痛藥(對乙酰氨基酚、保泰松) 抗結(jié)核病藥(異煙肼、吡嗪酰胺)等。藥物性肝損害:肝細(xì)胞型;淤膽型。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥源性肝損害的發(fā)病機(jī)制(1),特異體質(zhì)反應(yīng)性肝損害(氯丙嗪、磺胺、紅霉素); 藥物 + 抗

11、原或半抗原 激活細(xì)胞免疫和體液免疫→損害肝臟 (膽汁淤積、肝細(xì)胞壞死)。藥物毒性所致肝損害 —直接肝毒性:藥物干擾肝細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)。 如大劑量對乙酰氨基酚。 —間接肝毒性:干擾膽汁分泌、干擾肝細(xì)胞攝 取血中膽汁成分。如氯丙嗪。,18,,藥源性肝損害的類型,,19,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全患者的用藥問題,慎用有肝毒性的藥物;藥物治療期

12、間,定期監(jiān)測肝功能, 及時發(fā)現(xiàn)可能 的肝損害;熟悉藥物的臨床藥代動力學(xué)特征。熟悉藥物在肝功能不全時的代謝變化規(guī)律。肝攝取率高的藥物,應(yīng)減量使用。,,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肝功能不全患者抗菌藥物的應(yīng)用要點(diǎn),一般不用經(jīng)肝膽代謝、排泄或肝毒性大的抗菌藥物, 如大環(huán)內(nèi)酯類、利福平類、四環(huán)素類及磺胺類。同時經(jīng)肝代謝和經(jīng)腎排泄藥物,如半合成青霉素類、 頭孢霉素類、喹諾酮類.使用時適當(dāng)減量并監(jiān)測肝功能。

13、以原型經(jīng)腎排泄的藥物,如天然青霉素、氨基苷類、 頭孢他定、萬古霉素,可按正常劑量使用。,21,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎功能與藥物清除率(1),藥物清除率決定因素: 腎功能狀況、藥物的清除特征。藥物經(jīng)腎清除的程度分類 A 主要以原型從腎排出的藥物: 地高辛 氨基苷類 四環(huán)素類 青霉素 頭孢菌素類 利尿藥

14、 B 主要以活性代謝物經(jīng)腎排出的藥物: 地西泮 利福平 異煙肼 奎尼丁,22,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,23,腎功能與藥物清除率(2),c. 主要以無活性代謝物經(jīng)腎排出的藥物, 普萘洛爾 硝酸甘油 紅霉素 氯霉素 硝苯地平d. 主要通過腎外途徑排泄的藥物,

15、 如胺碘酮。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A、B類藥需減量或延長給藥間隔一般先給正常首量,繼給較小維持量。腎衰時藥物維持量 =,腎功不全患者的用藥劑量調(diào)整,24,。,有利較長時間維持有效血濃. 當(dāng)腎衰時血清肌酐濃度>10 mg/dl時,已不適用此法。延長給藥間隔時間 腎衰患者給藥間期 =,,腎衰時血清肌酐濃度,,正常劑量×,1.3,1.3 即正常血清肌酐濃度(mg /dl),腎衰時

16、血清肌酐濃度,,正常血清肌酐濃度,×正常給藥間期,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,劑量調(diào)整系數(shù) F =,腎功不全患者的用藥劑量調(diào)整系數(shù),25,,1,Fu = 藥物經(jīng)腎以原形從尿排出% Ki相對腎功能:患者肌酐清除率與正常 肌酐清除率( 90 ml/min)的比值。,正常劑量 F 腎衰時給藥間期 = F&#

17、215;正常給藥間期,,=,腎衰時藥物維持量=,Fu (Ki-1)+1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肌酐清除率的計算,(140 - 年齡)×體重(kg) 72×血清cr(mg/dl),女性須加乘 0.85,26,按CLcr,簡易推算劑量 CLcr 40 ~60 ml/min,用正常量75 %~100 %; CLcr 10 ~

18、39 ml/min,用正常量50 %~74 %; CLcr <10 ml/min, 用正常量25 %~49 %。,,CLcr(ml/min) =,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,引起腎功能損傷的常見藥物,抗菌藥物:氨基苷類、磺胺類、喹諾酮類非甾體抗炎藥:吲哚美辛、羥基保泰松、 布洛芬等。造影劑:碘吡啦啥、醋碘苯酸、膽影葡胺。利尿藥:噻嗪類

19、、襻利尿藥、留鉀類;中藥 — 關(guān)木通(馬兜鈴酸,AA,致馬兜鈴 酸腎病(AAN)。,27,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,藥物性腎功損害的機(jī)理,直接腎毒性:氨基苷類、頭孢菌素、磺胺、 造影劑、關(guān)木通。過敏性腎損害: 利福平、磺胺、青霉素類,28,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,腎功能不全時藥物應(yīng)用原則(1),明確臨床用藥適應(yīng)證避免使用有損腎功能 的藥物在同類型有效藥物中選用對腎毒性較低

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