Gemigliptin對野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠的治療作用及炎癥因子的影響.pdf

1、背景:
　　肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一種以肺小動脈收縮、肺血管增殖和重構(gòu)為主要特征進(jìn)而引起肺血管阻力進(jìn)行性增加，最終導(dǎo)致右心室肥大和衰竭的肺血管疾病。其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，近年來許多研究顯示，免疫紊亂和炎癥因素在肺動脈高壓形成及血管重構(gòu)過程中起著重要的作用，為治療提供了新的研究方向。二肽基肽酶4(Dipeptidy peptidase-4，DDP-4)，也被稱作T

2、細(xì)胞分化抗原CD26，是由766個氨基酸組成一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶?？扇苄缘腄PP4具有酶活性，可分解體內(nèi)一種叫做胰高血糖素樣肽-1(glucagon.like peptide-1，GLP-1)的蛋白質(zhì)。大家所熟知的是GLP-1可通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空和促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、抑制胰島β細(xì)胞凋亡的方式來達(dá)到降血糖的目的。有研究證實(shí)GLP-1及其類似物具有抗炎潛能。DPP4抑制劑，是一種主要治療2型糖尿病的藥物

3、，小分子的DPP4抑制劑通過抑制GLP-1的降解來發(fā)揮它的降血糖作用。DPP4在內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞廣泛表達(dá)，表明DPP4可能參與了心血管功能的調(diào)節(jié)，并有可能發(fā)揮重要作用。最近，越來越多的研究將注意力集中在DPP4抑制劑作用的多效性方面，已有研究表明DPP4抑制劑在控制血糖同時可能還存在獨(dú)立于GLP-1之外的抗炎作用。因此我們從炎癥因子水平研究DPP4抑制劑gemigliptin對肺動脈高壓的治療作用及其對炎癥因子的影響，為進(jìn)一步尋求根治

4、肺動脈高壓提供理論依據(jù)。
　　目的:
　　在本研究中，我們認(rèn)為肺動脈高壓的形成機(jī)制涉及多種炎癥因子，比如IFN-γ、IL-1β、IL-6和IL-17。我們的目的是觀察gemigliptin對肺動脈高壓大鼠模型的治療作用及其對大鼠外周血炎癥因子的影響。本研究意在研究gemigliptin，一種新型的DPP4抑制劑，是否具有緩解肺動脈高壓的作用，以及其對炎癥因子的影響。
　　方法:
　　將wistar大鼠分為三組:正

5、常對照組，肺動脈高壓模型組（MCT組），gemigliptin干預(yù)組（gemigliptin組），通過給大鼠腹部一次性皮下注射野百合堿(60 mg/kg)的方式分別建立肺動脈高壓模型組和gemigliptin干預(yù)組肺動脈高壓大鼠模型;同時，gemigliptin組自注射野百合堿之日起給予gemigliptin灌胃(150 mg/kg·d)，持續(xù)4周。觀察各組大鼠的一般情況及生存率，4周后測平均肺動脈壓(mPAP)和肺動脈收縮壓(RVSP

6、)，計算右心肥厚指數(shù)(RVHI)，通過HE染色方法觀察肺血管重構(gòu)情況;免疫組化檢測肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達(dá);采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測大鼠血清中IFN-γ、IL-1β、IL-6和IL-17含量。
　　結(jié)果:
　　與正常對照組比較，MCT組mPAP、RVSP明顯升高，RVHI顯著增加，肺動脈重構(gòu)顯著（P＜0.001）;gemigliptin干預(yù)組mPAP、RVSP

7、較MCT組顯著改善;RVHI明顯降低;肺動脈重構(gòu)情況明顯改善（P＜0.001）。MCT組大鼠肺組織中α-SMA、PCNA表達(dá)明顯高于對照組，gemigliptin組大鼠肺組織中α-SMA、PCNA表達(dá)較MCT組表達(dá)降低;MCT組大鼠外周血血清IFN-γ水平比對照組顯著升高(P=0.009)，gemigliptin組低于MCT組(P=0.001);MCT組白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平比對照組顯著升高(P=0.039)，gemiglipt

8、in組低于MCT組(P=0.005);MCT組白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平比對照組顯著升高，而gemigliptin組低于MCT組(P＜0.001);MCT組白細(xì)胞介素-17(IL-17)水平比對照組顯著升高(P=0.004)，gemigliptin組低于MCT組(P＜0.001)。
　　結(jié)論:
　　本研究的結(jié)果顯示gemigliptin可能通過降低各種炎癥因子的水平，抑制肺血管炎癥反應(yīng)，減輕肺血管重塑進(jìn)而減緩肺動脈高