PDGFR小分子抑制劑GZD856體內(nèi)外抗肺癌作用及其機制研究.pdf

1、血小板衍生生長因子受體（PDGFRs）通過影響腫瘤自分泌生長因子和對癌相關成纖維細胞的招募，在人類腫瘤的惡性增殖中發(fā)揮重要作用。本論文開展PDGFR小分子抑制劑GZD856體內(nèi)外抗肺癌作用及其機制研究。
　　本論文首先利用ELISA方法研究GZD856體外激酶抑制活性，MTT法研究體外細胞增殖抑制活性，流式細胞術研究對細胞周期和凋亡的影響，然后使用Western Blot方法研究其體外作用機制，進而使用移植瘤模型及原位模型研究體內(nèi)

2、抗腫瘤增殖及抗轉(zhuǎn)移作用，Western Blot及免疫組化方法研究其體內(nèi)作用機制。
　　研究結(jié)果表明：GZD856能夠抑制PDGFRα/β的激酶活性，并可以體內(nèi)外阻斷 PDGFRα/β及其下游信號分子的活化；細胞活性結(jié)果顯示其對 H1703 PDGFRα+/PDGFRβ-細胞表現(xiàn)出較強的抗增殖活性，而對A549PDGFRα-/PDGFRβ+細胞的活性較差；體內(nèi)結(jié)果顯示，GZD856在30 mg/kg劑量基本可以完全抑制H1703的

3、增殖，同時對A549細胞也顯示出較好的抗增殖活性，進一步的結(jié)果證實其也能抑制A549細胞肺部克隆的體積和肝腦轉(zhuǎn)移；深入的機制研究證實GZD856對A549的體內(nèi)治療作用與其抑制PDGFR介導的腫瘤微環(huán)境中癌相關成纖維細胞的招募及相關生長因子的分泌有關。同時GZD856在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)秀的口服生物利用度(78％)、半衰期(22 hr)及血藥濃度(Cmax,899.5μg/L)，在ICR小鼠體內(nèi)具有合適的LD50（po，497.0 mg/