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文檔簡介
1、膽汁酸受體TGR5,也稱為G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GPBAR1)或膽汁酸膜型受體(M-BAR),這種蛋白在人體很多的器官組織中表達。TGR5作為代謝調(diào)節(jié)劑廣泛參與生物體能量平衡,膽汁酸穩(wěn)態(tài)和葡萄糖代詡。最新的研究表明,TGR5的功能不僅僅是代謝調(diào)節(jié),還參與炎癥反應(yīng),肝臟再生和癌癥的發(fā)生和發(fā)展等生理活動。
NF-κB作為一種主要的細胞存活信號,參與癌變過程中的多個步驟以及癌細胞對化療和放療的抵抗作用,其調(diào)控很多炎癥基因的表達,介
2、導炎癥的發(fā)生。大量證據(jù)表明,炎癥在肺癌發(fā)展中起重要作用。在我們的研究中,TGR5通過對NF-κB信號通路的抑制來實現(xiàn)抑制肺部炎癥。通過小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)TGR5基因全敲除小鼠肺部炎癥基因IP-10,IL-1β,CCL4,CXCL2,IFN-γ,CCL3的表達明顯高于野生型小鼠。在肺腺癌細胞A549中,激活TGR5后,可以有效抑制由TNFa誘導的炎癥基因COX-2,IP-10,CCL2,TFα,IL-8的表達。通過Luciferase實驗發(fā)
3、現(xiàn),激活TGR5可以有效抑制NF-κB對目標基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。通過Western-blot實驗發(fā)現(xiàn),IKBα的磷酸化和p65的核轉(zhuǎn)移可以在TGR5被激活后受到抑制。綜上所述,我們可以得出結(jié)論,TGR5可以通過抑制NF-κB信號通路來抑制肺部炎癥,而慢性炎癥是促進癌癥的一個常見原因,因此,TGR5可能成為肺癌的抑制因子。
PI3K/AKT途徑在人類很多癌癥中都出現(xiàn)異常表達,其與腫瘤生長,轉(zhuǎn)移擴散和凋亡抗性都高度相關(guān)。我們的研究表明
4、,TGR5可能通過抑制AKT信號通路來抑制A549細胞的增殖和遷移并且促進細胞凋亡。通過MTT實驗發(fā)現(xiàn)激活TGR5后可以抑制A549細胞的增殖。通過細胞劃痕實驗和RTCA實驗發(fā)現(xiàn),激活TGR5后可以抑制A549細胞的遷移。通過雙染實驗發(fā)現(xiàn),激活TGR5可以促進A549細胞的凋亡。通過Western-blot實驗發(fā)現(xiàn)激活TGR5后可以抑制AKT蛋白的磷酸化和Mcl-1的表達,Mcl-1是AKT下游目標蛋白,具有抗凋亡功能。由此我們可以推測
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