CD4+T細胞對體液免疫的“陰陽”調(diào)節(jié).pdf

1、以B細胞產(chǎn)生抗體來達到保護目的的免疫機制是免疫系統(tǒng)對抗病毒等微生物感染最重要的武器之一，通過形成記憶細胞，長效抵抗抗原微生物。目前上市的大部分人類疫苗，都是通過誘發(fā)保護性抗體發(fā)揮作用。而保護性抗體的產(chǎn)生則依賴于生發(fā)中心反應(yīng)(GC reaction)。在GC反應(yīng)的調(diào)控中，TFH為GC B細胞提供幫助，正向促進GC形成，而TFR則發(fā)揮相反的作用，通過抑制TFH和GC B，防止GC反應(yīng)過強，造成自身免疫疾病。二者相輔相成，“陰陽”調(diào)節(jié)，維持免

2、疫平衡。研究TFH及TFR的分化及功能調(diào)控對于維持機體正常的免疫反應(yīng)具有非常重要的意義。
　　一、急性病感染中TCF-1對TFH的轉(zhuǎn)錄調(diào)控
　　TFH的分化是一個多步驟的過程，在抗原刺激第二天在特異細胞微環(huán)境及主要轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6的調(diào)控下，啟動TFH的分化。目前報道的其他調(diào)控因子包括Cytokine-STAT，Batf, c-Maf, IRF-4，Ascl2等及發(fā)揮抑制性作用的Blimp1。而盡管如此，對于什么因素決定了T

3、FH早期分化的命運并不清楚，是領(lǐng)域內(nèi)急待解決的關(guān)鍵問題。
　　TCF-1由Tcf7轉(zhuǎn)錄表達，作為WNT通路效應(yīng)分子，在T細胞早期就誘導(dǎo)表達，對T細胞的發(fā)育非常重要。不僅如此，TCF-1還參與免疫調(diào)控，促進TH2分化，幫助TH17發(fā)揮功能16，并在記憶性CD8的形成中發(fā)揮重要作用。利用急性病毒感染模型，我們發(fā)現(xiàn)，在病毒感染過程中，TCF-1在TFH細胞分化48小時開始高表達而在非TFH細胞中低表達;進一步在T細胞中條件敲除TCF-1

4、導(dǎo)致CD4 T細胞分化為TFH細胞的能力嚴重受損;另外，缺失TCF-1的TFH細胞的輔助B細胞反應(yīng)的能力也明顯減弱;在缺失TCF-1的TFH細胞中，TFH的相關(guān)基因普遍下調(diào)而非TFH的相關(guān)基因普遍上調(diào);機制方面，我們發(fā)現(xiàn)TCF-1一方面可以直接結(jié)合Bcl6基因的啟動子和Prdm1基因(編碼Blimp1)的5'調(diào)控區(qū)，從而促進Bcl-6的表達而同時抑制Blimp1的表達;另一方面，TCF-1還可以直接結(jié)合Bcl-6，抑制其負反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，

5、引起B(yǎng)cl-6表達的進一步上調(diào)，最終共同促進TFH細胞的分化。最后，我們還發(fā)現(xiàn)TCF-1在TFH細胞的早期和晚期分化過程中分別具有啟動TFH細胞分化和維持TFH細胞功能的兩種相互獨立的功能。
　　二、mTORC1信號調(diào)控TFR細胞分化和功能
　　TFR細胞的分化調(diào)控包括轉(zhuǎn)錄因子Bcl6，NFAT2，TRAF3，Id2/Id3，TCR及PD1，受到T細胞區(qū)和B細胞濾泡免疫信號的協(xié)同調(diào)控。然而目前，對于T細胞如何整合這些微環(huán)境信

6、號從而啟動TFR分化及其功能發(fā)揮都還很不清楚。
　　mTOR是一個進化上十分保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過感知和整合外界微環(huán)境信號，調(diào)控細胞中一系列生物過程，包括細胞生長、增殖、存活等。利用蛋白免疫和LCMV病毒感染模型，我們發(fā)現(xiàn)，mTORC1信號對于TFR的分化和功能都有非常重要的作用。首先，TFR細胞中mTOR信號增強;且在T細胞中條件敲除mTOR導(dǎo)致Treg細胞分化為TFR細胞的能力嚴重受損，并進一步明確mTOR影響TF