UGT1A1-28、-6位點(diǎn)基因多萬言書生與伊立替康毒性反應(yīng)及療效的關(guān)系.pdf

1、背景與目的:
　　藥物遺傳具有多態(tài)性，其中包含藥物代謝酶、受體及靶標(biāo)等的多態(tài)性，它們的存在使藥物治療的療效與不良反應(yīng)產(chǎn)生了個(gè)體差異。藥物基因組學(xué)由藥物遺傳多態(tài)性發(fā)展而來，研究基因序列差異及其對(duì)藥效影響，從基因水平揭示這些差異。伊立替康(Irinotecan，CPT-11)作為一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，起初用于治療晚期大腸癌，近年已廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體瘤治療，包括肺癌、胃癌、宮頸癌等惡性腫瘤。因其特征性毒副作用遲發(fā)性腹瀉限制了更廣泛的應(yīng)

2、用，有關(guān)研究表明UGT1A1*28、*6位點(diǎn)的基因多態(tài)性與伊立替康毒副反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。本研究目的為檢測(cè)惡性腫瘤患者UGT1A1*28、*6位點(diǎn)的基因分布情況，并探究其與毒性反應(yīng)及療效間的關(guān)系。
　　材料與方法:
　　收集2010年1月至2014年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科已經(jīng)或準(zhǔn)備應(yīng)用伊立替康化療的癌癥患者全血標(biāo)本，共122例。所有標(biāo)本進(jìn)行UGT1A1*28位點(diǎn)基因檢測(cè)，部分標(biāo)本加測(cè)*6位點(diǎn)基因。病例入組后，觀察

3、患者的毒副反應(yīng)并定期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分析基因測(cè)序結(jié)果與伊立替康毒副反應(yīng)及療效的相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　1.UGT1A1*28、*6位點(diǎn)的基因分布情況
　　本研究共收集122例標(biāo)本，進(jìn)行*28位點(diǎn)測(cè)序的122例標(biāo)本中TA6/6野生型共90例(73.77％)，TA6/7雜合突變型共29例(23.77％)，TA7/7純合突變型僅3例(2.46％)。進(jìn)行*6位點(diǎn)測(cè)序的76例標(biāo)本中G/G野生型共53例(71.06％)，G/A雜合

4、突變型共23例(30.26％)，未找到A/A純合突變型(0％)。在所有同時(shí)檢測(cè)*28和*6位點(diǎn)的76例患者中，根據(jù)突變位點(diǎn)數(shù)將患者分成三群:野生型（TA6/6且G/G）、單位點(diǎn)變異型（TA6/7且G/G、TA6/6且G/A）、雙位點(diǎn)變異型（TA6/7且G/A、TA7/7且G/G、TA6/6且A/A），三群患者的比例分別為野生型56.58％(43例)、單位點(diǎn)變異型35.53％（27例）、雙位點(diǎn)變異型7.89％（6例）。
　　2.毒副

5、反應(yīng)發(fā)生情況
　　93例使用伊立替康化療的患者中出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉的共計(jì)23例(24.73％)，其中Ⅰ-Ⅱ度18例(19.35％)，Ⅲ-Ⅳ度5例(5.38％);出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的共計(jì)63例(67.74％)，其中Ⅰ-Ⅱ度46例(49.46％)，Ⅲ-Ⅳ度17例(18.28％)。
　　3.UGT1A1基因型與毒副反應(yīng)的關(guān)系
　　TA6/7、TA7/7突變型與TA6/6野生型相比，會(huì)顯著增加所有中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(91.67％

6、vs59.42％，P=0.004);TA6/7、TA7/7突變型與TA6/6野生型相比，會(huì)顯著增加Ⅲ-Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率(16.67％ vs1.45％，P=0.004)。G/A、A/A突變型與G/G野生型相比，會(huì)顯著增加Ⅲ-Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率(25.0％ vs5.71％，P=0.047);單位點(diǎn)變異和雙位點(diǎn)變異型（TA6/6且G/A型、TA6/7且G/G型、TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）與

7、野生型（TA6/6且G/G型）相比，會(huì)顯著增加Ⅲ-Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生(13.64％ vs0.0％，P=0.040。雙位點(diǎn)變異型（TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）與野生型（TA6/6且G/G型）相比，會(huì)顯著增加Ⅲ-Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率(25％ vs0.0％，P=0.006)。
　　4.UGT1A1基因型與療效的關(guān)系
　　避免混雜因素后可評(píng)價(jià)療效的大腸癌患者共計(jì)76例，其中CR0例，PR8例

8、，SD28例，PD40例，有效率為10.53％，疾病控制率為47.37％。其中一線治療有效率為17.65％，疾病控制率為73.53％，二線治療有效率為3.85％，疾病控制率為34.62％。基因TA6/6野生型與TA6/7、TA7/7突變型在客觀緩解率(Objective ResponseRate，ORR)上均為10.53％，疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)分別是45.61％和52.63％，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P

9、＞0.05)?；騁/G野生型與G/A雜合型在客觀緩解率上分別是10.0％和14.29％，疾病控制率分別是46.67％和35.71％，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。野生型與單位點(diǎn)變異和雙位點(diǎn)變異型在客觀緩解率上分別是10.34％和9.09％，疾病控制率分別是48.28％和45.45％，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　結(jié)論:
　　1.本研究顯示，UGT1A1基因*28位點(diǎn)中，TA6/6野生型最為常見，TA6/7雜合型次

10、之，TA7/7純合突變型最少;*6位點(diǎn)中，G/G野生型最為常見，G/A雜合突變型次之，未發(fā)現(xiàn)A/A純合突變型。綜合*28、*6兩個(gè)基因位點(diǎn)，野生型最為常見，單位點(diǎn)變異型次之，雙位點(diǎn)變異型最少。
　　2.TA6/7、TA7/7突變型與TA6/6野生型相比，顯著增加Ⅲ-Ⅳ度遲發(fā)性腹瀉及所有中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。G/A、A/A突變型與G/G野生型相比，顯著增加Ⅲ-Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。單位點(diǎn)變異和雙位點(diǎn)變異型（TA6/6且G/A