上海市耐藥結核病流行規(guī)律及結核分枝桿菌embB基因306位點突變與耐藥的相關性研究.pdf

1、結核病(TB)仍然是目前全球和我國嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。我國有近一半人口(約5.5億人)感染了結核桿菌,全國現(xiàn)有肺結核病人451萬,同時每年因結核病死亡約有13萬人,是各種傳染病和寄生蟲病死亡總和的2倍。耐藥結核病,尤其是耐多藥(MDR)結核病和廣泛耐藥(XDR)結核病的出現(xiàn)更是給全球結核病控制帶來了嚴重的挑戰(zhàn),已成為結核病研究和控制領域亟待解決的難點之一。
　　 本研究首先回顧性分析了2000-2006年上海市耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù),

2、對結核病人的耐藥譜、耐藥流行趨勢和特點進行了分析,并探討了耐藥結核病的危險因素。同時,在流行病學分析的基礎上,利用基因分型技術深入探討了復發(fā)患者耐藥產生的原因。此外,本研究對上海市結核分枝桿菌流行菌株的embB基因306位點突變情況與耐藥表型進行了分析,進一步揭示了結核分枝桿菌耐藥的分子機制。流行病學資料表明,2000-2006年,上海市有藥物敏感性檢測結果的8419例肺結核患者中,耐藥率為16.6％,耐多藥率為4.0％,耐INH率為1

3、0.3％,耐RFP率為5.6％,耐SM率為11.1％,耐EMB率為1.2％。上海市結核病耐藥率處于全球較高水平,控制形勢仍然嚴峻。2000-2003年,上海市結核病耐藥率p=0.01)以及耐多藥率(p=0.005)顯著上升。加強結核病防治措施后,2004-2006年,耐多藥率顯著下降28.8％(p=0.04),耐藥率(p=0.68)保持穩(wěn)定,并呈現(xiàn)下降趨勢,提示結核病控制措施的完善和加強可有效防止耐藥結核病的產生和傳播。此外,72％(1

4、016/1401)的耐藥患者和60％(199/333)的耐多藥患者為初治患者,無既往抗結核治療史報告。提示耐藥菌株的近期傳播可能是耐藥病人產生的主要原因。與耐藥及耐多藥相關的獨立危險因素包括復治、流動人口、30-59歲年齡組、居住于市區(qū)。
　　 本研究以1999-2004年上海市復發(fā)患者為例,利用結核分枝桿菌基因型分型技術對耐藥患者前后二次發(fā)病菌株的基因型進行了分析。在18例復發(fā)耐藥病例中,13例(72.2％)患者兩次發(fā)病菌株的

5、MIRU基因型都發(fā)生了改變,只有5例患者前后兩次發(fā)病菌株的MIRU基因型沒有改變。說明大多數(shù)復發(fā)耐藥患者并不是由前次發(fā)病的菌株所致,而是感染了其它耐藥菌株所致,屬于原發(fā)性耐藥,這一結果提示原發(fā)性耐藥在耐藥結核病產生中起著重要作用,同時提示耐藥結核分枝桿菌的近期外源性感染較為嚴重。今后要加強傳染源的控制,切斷傳播途徑。乙胺丁醇(EMB)是目前普遍使用的一線抗結核藥物之一。有研究表明EMB耐藥菌株往往同時耐其它藥物。為了觀察這種現(xiàn)象是否與不

6、同地區(qū)的流行菌株相關,本研究對上海市1999-2005年收集的結核分枝桿菌的EMB耐藥表型進行分析。結果表明,在耐EMB的104株結核分枝桿菌菌株中,單耐EMB的菌株僅占2.9％,97.1％都同時耐其它藥物。而且,耐EMB菌株隨著耐其它藥物種類的增加,菌株數(shù)也逐步增加,提示耐EMB與耐其它藥物存在相關性。為了進一步探討embB306位點突變和結核分枝桿菌耐藥之間的相關性,本研究分析了162株流行菌株的embB306位點突變情況。結果發(fā)現(xiàn)

7、,54株全敏感菌株沒有embB306位點突變,而在耐任何藥物的菌株中28.7％可檢測到embB306位點突變(p<0.0001)。embB306位點突變不僅可在EMB耐藥菌株中檢測到,也可發(fā)生在EMB敏感菌株中。而且,隨著菌株耐不同藥物數(shù)量的增加,embB306位點突變也隨之增高,表明embB306位點突變與結核分枝桿菌耐任何藥物存在相關性。另外,MDR菌株(35.3％)embB306位點的突變率顯著高于非MDR菌株(7.4％,P<0.