足劑量左乙拉西坦是療效的保證

1、足劑量左乙拉西坦是療效的保證,癲癇治療的方法,藥物治療外科治療生酮飲食迷走神經(jīng)刺激術(shù)康復(fù),患病率7.0‰，全國有900萬癲癇病人；活動性癲癇患病率4.6‰；活動性癲癇的治療缺口：61.8%-75.6%；,我國癲癇的流行病學(xué),治療中存在的問題,1 診斷問題2 用藥不規(guī)范 ＊用藥量小 ＊不合理的2種或2種以上藥物合用3 中藥暗中加西藥4 沒有經(jīng)過科學(xué)驗證的療法 皮下埋藏藥片、“穴

2、位”埋線、 割治、頭皮埋 磁鐵、“治療儀”5 偏方、巫術(shù)6 外科治療 不講求科學(xué)慎重定位，追求數(shù)量。,用藥前思考,最佳首選藥物是什么？什么是最佳初始劑量和加量計劃？不良反應(yīng)的發(fā)生率如何？什么是合理的目標(biāo)劑量？最恰當(dāng)?shù)乃幬锝M合是什么？,主要內(nèi)容,,,簡單介紹: 藥物量效關(guān)系,1,,2,6,,,3,,4,足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？,當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？,足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相

3、關(guān)性？,,5,總體評價,?,增加藥物劑量可能增加療效但可能降低耐受性,劉麗麗. 臨床合理用藥雜志 2014; 7(29) : 77Krumholz A, et al. Neurology. 2015 Apr 21;84(16):1705-13.,療效 ↑,耐受性 ↓,藥物劑量↑,,,,合理的目標(biāo)劑量應(yīng)達(dá)到療效和副作用的最佳平衡,8,療效和副作用的最佳平衡,,Edward Faught. Epileptic Disord 2012

4、; 14 (2)_ 114-2,AEDs在體內(nèi)的量效關(guān)系——療效,AEDs的三種可能劑量-療效模式,療效隨劑量呈線性增加,療效在較低劑量時即比較穩(wěn)定，增加劑量獲益不明顯,達(dá)到閾劑量后才出現(xiàn)明顯療效,Edward Faught. Epileptic Disord 2012; 14 (2)_ 114-2,劑量－療效的理論型式劑量比發(fā)作減少中位值（％）,,A曲線代表：苯妥英鈉 血藥濃度治療窗：10-20μ

5、g/ml　中毒量：20-30μg/ml　 出現(xiàn)眼球震顫　　　 30-40 μg/ml　出現(xiàn)運動失調(diào)　　 ﹥40μg/ml　 共濟失調(diào)和精神癥狀當(dāng)血藥濃度在10-18μg/ml時已具有非線性動力學(xué)性質(zhì)。,AEDs在體內(nèi)的量效關(guān)系——副作用,左乙拉西坦具有線性藥代動力學(xué)特征,Patsalos PN. Pharmacol Ther 2000; 8577-85,健康受試者（n=8）單次口服左乙拉西坦（500-

6、5000 mg）的血藥濃度-時間曲線圖,左乙拉西坦的Tmax（血藥達(dá)峰時間）和t1/2（半衰期）不隨劑量變化，說明該藥在體內(nèi)表現(xiàn)出線性藥代特征（注：LEV的Tmax=1.3 hr，t1/2為：Adults 6–8 hr, elderly 10–11 hr, children 6 hr）,劑量如何影響左乙拉西坦的療效和安全性？,主要內(nèi)容,,,簡單介紹: 藥物量效關(guān)系,1,,2,13,,,3,,4,足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效

7、？,當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？,足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相關(guān)性？,,5,總體評價,?,首個AED達(dá)無發(fā)作的常見劑量,Perucca E, et al. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):446-56.,左乙拉西坦在中國成人患者中的處方劑量較低,IMS Report for Keppra 2015 NPS Tracking Study,左乙拉西坦（開浦蘭）在成人患者中的平均劑量為1056mg/天，僅略

8、超過最低推薦劑量,左乙拉西坦在成人患者中的日劑量,平均日劑量（mg/d）,亞洲國家的左乙拉西坦平均日劑量,最小有效劑量:成人：1000mg/d兒童： 20mg/kg/d最大推薦劑量：成人：3000mg/d兒童： 60mg/kg/d,左乙拉西坦量的推薦劑量范圍：,左乙拉西坦產(chǎn)品說明書 2009版,,左乙拉西坦目標(biāo)劑量？？？,1000mg?,2000mg?,3000mg?,4000mg?,………………………………………,左乙拉西

9、坦中國批準(zhǔn)的說明書推薦治療劑量為1000mg/天--3000mg/天,主要內(nèi)容,,,簡單介紹: 藥物量效關(guān)系,1,,2,18,,,3,,4,足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？,當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？,足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)的相關(guān)性？,,5,總體評價,?,例一：左乙拉西坦的量效關(guān)系 （1000mg vs. 2000mg）,19,——左乙拉西坦添加治療成人難治性部分性癲癇的隨機、雙盲、安慰劑對照交叉研究

10、,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,,,,研究概況,20,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,*A期及B期均有46人提前退出研究,此交叉研究分為4期：基礎(chǔ)期、兩個連續(xù)治療期（A期和B期）及停藥期（或進入隨訪期）其中治療期由2～4周的加量期（加量速度：1000mg/天，隔兩周調(diào)整一次）和12周的評

11、估期（穩(wěn)定劑量）組成,主要療效指標(biāo)：平均每周發(fā)作次數(shù)（即發(fā)作頻率）次要療效指標(biāo)：有效率（評估期發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期降低50%及75%以上的患者百分率）,基礎(chǔ)期,治療期,停藥/隨訪期,治療序列,,,,,,,結(jié)果-左乙拉西坦的療效具有劑量依賴性,21,Boon P,et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,降低百分比（%）,每周部分性癲癇發(fā)作頻率較安慰劑降低百分比,P＜0.001,結(jié)果-左乙拉西

12、坦的療效具有劑量依賴性,22,患者內(nèi)比較（n=93）分析顯示，左乙拉西坦2000mg的有效率（發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期降低≥ 50% ）顯著高于1000mg（P=0.018）,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,例二：左乙拉西坦的量效關(guān)系（1000mg vs. 2000mg vs. 3000mg）,23,——左乙拉西坦添加治療成人難治性部分性癲癇研究的合并分析,所納入研究概

13、況,24,* 在交叉研究兩個階段中應(yīng)用同一劑量的患者只記入一次； +. 38 名LEV 4000mg 組病人未納入安全性分析（因?qū)儆诔m應(yīng)癥用量）,納入分析的研究：療效分析3個、安全性分析4個,H.-J. Meenckea et al. European Journal of Neurology 2006, 13: 942–946,左乙拉西坦的療效隨劑量的增加而增加,25,H.-J. Meenckea et al. European J

14、ournal of Neurology 2006, 13: 942–946,1000mg、2000mg和3000mg劑量組的無發(fā)作率（4.7%、6.3%、8.6%）及有效率（28.5%、34.3%、41.3%）均顯著高于安慰劑，且從1000mg至3000mg呈遞增趨勢,主要內(nèi)容,,,簡單介紹: 藥物量效關(guān)系,1,,2,26,,,3,,4,足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？,當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？,足劑量左乙拉西坦與不良反

15、應(yīng)的相關(guān)性？,,5,總體評價,?,左乙拉西坦各劑量組的不良事件發(fā)生率與安慰劑類似（1000mg vs. 2000mg）,27,不良事件發(fā)生率,P=NS,報告有不良事件發(fā)生的患者百分率分別為67.5%、75.5%和72.0%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,Boon P, et al. Epilepsy Res. 2002 Jan;48(1-2):77-89.,左乙拉西坦各劑量組的不良事件發(fā)生率與安慰劑類似 （1000mg vs. 2000mg

16、 vs. 3000mg）,,H.J.Meencke et al. European Journal Neurology.2012,13,942-946,安慰劑組及/或左乙拉西坦組加量期不良反應(yīng)發(fā)生率≥5％,安慰劑組及/或左乙拉西坦組劑量穩(wěn)定期不良反應(yīng)發(fā)生率≥5％,主要內(nèi)容,,,簡單介紹: 藥物量效關(guān)系,1,,2,30,,,3,,4,足劑量左乙拉西坦是否可顯著提高療效？,當(dāng)今現(xiàn)狀：左乙拉西坦處方劑量使用？,足劑量左乙拉西坦與不良反應(yīng)

17、的相關(guān)性？,,5,總體評價,?,總體評價-左乙拉西坦療效肯定，且耐受性良好,對AEDs添加治療難治性部分性癲癇（成人或兒童）的隨機對照研究進行的Meta分析：,Meta分析納入的研究（治療時間≥8周）,終點指標(biāo)：有效率（癲癇發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期減少≥50%的患者比例）停藥率,*有效率分析包括3項研究，日劑量范圍1000-3000mg；停藥率分析包括4項研究，日劑量范圍1000-4000mg,Otoul C, et al. Clin Ne

18、uropharmacol 2005; 28:72-78.,總體評價-左乙拉西坦療效肯定，且耐受性良好,左乙拉西坦的有效率（癲癇發(fā)作頻率較基礎(chǔ)期減少≥50%的患者比例）顯著高于加巴噴?。?.64，95%CI：1.51–4.63）和拉莫三嗪（1.86，95%CI：1.04–3.34），且略高于奧卡西平但無統(tǒng)計學(xué)差異,左乙拉西坦的停藥率顯著低于奧卡西平（0.55，95%CI：0.33-0.92）和托吡酯（0.52，95%CI： 0.29–0.

19、93）,左乙拉西坦與其他AEDs的間接比較（OR）,Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78.,左乙拉西坦更接近理想抗癲癇藥的評判標(biāo)準(zhǔn),Otoul C, et al. Clin Neuropharmacol 2005; 28:72-78.,近期的Meta分析也表明左乙拉西坦療效肯定，且耐受性良好,Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7

20、):1280-91.,2011年發(fā)表的一項Meta分析對新一代AEDs治療成人/兒童難治性部分性癲癇的療效和耐受性進行了評估和比較共納入70項對照研究（維持治療時間8周以上）安慰劑對照62項，總計12902人頭對頭研究8項，總計1370人主要終點指標(biāo)：有效率（癲癇發(fā)作頻率較基線減少≥50%的患者比例）與安慰劑比較相對療效（OR）絕對療效（NNT，得到1例有利結(jié)果需要治療的患者數(shù)）停藥率相對停藥率（OR）NNH（每治

21、療多少例患者才會發(fā)生1例因治療所致的不良事件）,左乙拉西坦具有療效更好的趨勢—— vs.所有其它AEDs,Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91.,與所有其它AEDs的有效率比值比顯示，托吡酯的療效顯著優(yōu)于所有其他AEDs，左乙拉西坦療效其次,不建議引用這個文獻因為左乙拉西坦并非最優(yōu)，而且最優(yōu)藥物托吡酯并不是公認(rèn)最有效藥物，降低了結(jié)果的效能,左乙拉西坦安全性更好—— vs

22、.其它所有AEDs,左乙拉西坦和加巴噴丁的停藥率顯著低于所有其他AEDs,奧卡西平和托吡酯停藥率比值比顯著高于所有其他AEDs,Costa J, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1280-91.,與所有其它AEDs的停藥率比值比顯示，左乙拉西坦停藥率更低，耐受性更好,左乙拉西坦是短期療效和耐受性綜合效益更好的AEDs之一,Bayesian Network Meta 分析顯示，左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊

23、酸鈉和加巴噴丁具有更好的短期療效和耐受綜合效益,交點越位于右下方（即NNT低和NNH高），其療效和耐受性綜合效益越好；交點越位于左上方（即NNT高和NNH低），其療效和耐受性綜合效益越差。,NNT：需治療人數(shù)，表示得到1例有利結(jié)果需要治療的患者數(shù) NNH：每治療多少例患者才會發(fā)生1例因治療所致的不良事件,,Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov 76(5) 649-67,開浦蘭符合理想的抗癲癇藥物藥代動力學(xué)

24、特性,《癲癇——發(fā)作和綜合征的診斷與治療》 Panayiotopoulos CP. 吳立文主審, 任連坤主譯. 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社 2008年10月第1版: pp470-471.Patsalos PN. Antiepileptic drug interactions: a clinical guide. Published by Clarius Press, Guildford.,發(fā)作頻繁或起始劑量無法達(dá)到發(fā)作控制,發(fā)作頻繁選用

25、可快速加量的藥物起始劑量無法控制發(fā)作逐漸添加劑量至完全控制發(fā)作或不能耐受.,Chiron C, Duchowny M. Handb Clin Neurol. 2013;111:727-39.Perucca E, et al. CNS Drugs. 2001;15(8):609-21.,共患病患者的AEDs選擇,西班牙癲癇學(xué)會推薦：,,LEV 幾乎可用于所有共患病的AEDs,,LEV 是在所有共患病情況下都不需避免使用的AED

26、s,Seizure 19 (2010) 375–382,結(jié)論：左乙拉西坦治療部分性癲癇療效肯定應(yīng)用足劑量可進一步提高療效而不影響安全性,循證證據(jù)表明左乙拉西坦治療部分性癲癇患者具有良好的療效和安全性，但臨床實踐中處方劑量普遍偏低左乙拉西坦臨床劑量增加可提升臨床療效；1000–3000 mg日劑量下， 無明顯的劑量相關(guān)副作用提高左乙拉西坦劑量（2000-3000mg/天）可使更多癲癇患者達(dá)到無發(fā)作或減少發(fā)作，同時無明顯的劑量相關(guān)