

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡介
1、流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道傳染病,其對人體健康的影響以及對經(jīng)濟(jì)的破壞位于各種傳染病之首。根據(jù)抗流感病毒藥物的作用機(jī)制不同,大體上可以將其分為四大類:血凝素(HA)抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑、RNA聚合酶或核酸內(nèi)切酶抑制劑以及神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑。NA是一種位于病毒表面的膜蛋白,它的作用是水解唾液酸殘基的糖苷鍵,使得新生病毒能夠順利地從宿主細(xì)胞中釋放出來,在呼吸道內(nèi)進(jìn)一步擴(kuò)散。由于流感病毒NA的氨基酸序列中3
2、0%是高度保守的,且NA抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)均位于其中,使得NA抑制劑能有效作用于A型與B型流感,具有廣譜的抗病毒作用。
紫檀素是一類具有異黃烷酮骨架的化合物,其結(jié)構(gòu)特征是它由色原烷和二氫苯并呋喃在C-6a位和C-11a位連接組成。2008年,Park課題組從苦參中提取得到紫檀素1a,發(fā)現(xiàn)其具有良好的神經(jīng)氨酸酶抑制作用,IC50值達(dá)到1.4±0.36μM。更重要的是,通過分子對接模型研究,紫檀素1a與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合位點(diǎn)是一個新的
3、位點(diǎn),與經(jīng)典的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的活性位點(diǎn)存在一定的差異性。因此,我們開展了紫檀素1a的合成及其結(jié)構(gòu)改造研究。
本論文采用“C6+C3+C6”合成策略,完成了紫檀素1a及其5-硫代類似物1b和5-氮雜類似物1c的合成。以芝麻酚(第一個“C6”合成子)為原料,通過探索甲基、芐基、叔丁基二甲基硅基及甲磺?;鹊姆恿u基保護(hù)基,確定甲磺酰基滿足后續(xù)反應(yīng)要求?;酋;Wo(hù)的芝麻酚經(jīng)過碘代,與丙二酸二乙酯34(“C3”合成子)進(jìn)行一價銅催化的
4、Hurtley偶聯(lián)反應(yīng),得到2-芳基取代的丙二酸二乙酯(“C6+C3”合成子)后,再還原酯基得到1,3-丙二醇化合物39a,在n-Bu4NOAc作用下選擇性單一乙酰化醇羥基,接著在ADDP和PBu3活下與間甲氧基苯酚30a(第二個“C6”合成子)發(fā)生Mitsunobu反應(yīng),得到連接的產(chǎn)物67a(“C6+C3+C6”合成子)。67a經(jīng)過IBX介導(dǎo)的醇氧化到醛、Pinnick氧化成羧酸以及制備酰氯和傅克?;P(guān)環(huán)四步反應(yīng)制得異黃酮87a,最
5、后脫去甲磺?;退嵝詶l件下關(guān)環(huán),總共以16步反應(yīng)、11%的總產(chǎn)率得到(±)-紫檀素1a。另外,用間甲氧基苯硫酚30b和保護(hù)的間甲氧基苯胺30c分別代替30a(“C6”合成子)為原料,采用與1a相同的合成路線,分別以16步和17步反應(yīng),3.4%和4.4%的總產(chǎn)率得到(±)-5-硫代紫檀素1b和(±)-5-氮雜紫檀素1c。
在完成消旋紫檀素及其類似物合成的基礎(chǔ)上,通過運(yùn)用酶催化的去對稱化反應(yīng)對紫檀素的對映選擇性合成進(jìn)行了研究。以豬
6、胰臟脂肪酶(PPL)為酶催化劑,能夠?qū)?-取代的1,3-丙二醇化合物94進(jìn)行單一乙酰化,經(jīng)過重結(jié)晶以80%的產(chǎn)率、95%的ee值得到去對稱化的產(chǎn)物95。參考合成(±)-1a的方法,化合物95以27%的產(chǎn)率和21%的ee值轉(zhuǎn)化成了(-)-1a。
本論文運(yùn)用“C6+C3+C6”合成策略,完成了紫檀素1a及其類似物1b和1c的合成,豐富了紫檀素化合物的合成方法,同時,也為異黃烷酮類化合物和具有類似骨架的天然產(chǎn)物的全合成提供了新的思路
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋的合成.pdf
- 流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計、合成與初步活性研究.pdf
- 新型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計、合成與初步活性研究.pdf
- 新型酪氨酸酶抑制劑篩選及其活性測試.pdf
- 神經(jīng)氨酸酶新型抑制劑的分子動力學(xué)研究.pdf
- 酪氨酸酶抑制劑凡德他尼的合成研究.pdf
- 基于機(jī)理的酪氨酸磷酸蛋白酶抑制劑合成研究.pdf
- 酪氨酸酶抑制劑的開發(fā)和研究.pdf
- 新型酪氨酸酶抑制劑的分子設(shè)計.pdf
- 神經(jīng)氨酸酶天然產(chǎn)物抑制劑的作用模式研究和虛擬篩選.pdf
- 流感病毒神經(jīng)氨酸酶的結(jié)構(gòu)、耐藥及新型抑制劑作用的機(jī)制研究.pdf
- ?;螂孱惲鞲胁《旧窠?jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計與合成及虛擬篩選.pdf
- 脫硫生物素合成酶抑制劑的設(shè)計、合成與生物活性.pdf
- 酪氨酸酶抑制劑篩選及花椒抗氧化、酪氨酸酶抑制活性研究.pdf
- 多胺生物合成關(guān)鍵酶—鳥氨酸脫羧酶(ODC)抑制劑篩選及其鑒定.pdf
- 凝血酶抑制劑的設(shè)計與合成.pdf
- 登革病毒絲氨酸蛋白酶環(huán)肽類抑制劑的設(shè)計與合成.pdf
- 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑acei
- L-羥脯氨酸衍生物類神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計、合成與初步活性研究.pdf
- 家蠶絲氨酸蛋白酶抑制劑研究.pdf
評論
0/150
提交評論