神經(jīng)氨酸酶抑制劑——紫檀素的合成及其結(jié)構(gòu)改造.pdf

1、流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道傳染病，其對人體健康的影響以及對經(jīng)濟的破壞位于各種傳染病之首。根據(jù)抗流感病毒藥物的作用機制不同，大體上可以將其分為四大類:血凝素(HA)抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑、RNA聚合酶或核酸內(nèi)切酶抑制劑以及神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑。NA是一種位于病毒表面的膜蛋白，它的作用是水解唾液酸殘基的糖苷鍵，使得新生病毒能夠順利地從宿主細胞中釋放出來，在呼吸道內(nèi)進一步擴散。由于流感病毒NA的氨基酸序列中3

2、0％是高度保守的，且NA抑制劑的結(jié)合位點均位于其中，使得NA抑制劑能有效作用于A型與B型流感，具有廣譜的抗病毒作用。
　　紫檀素是一類具有異黃烷酮骨架的化合物，其結(jié)構(gòu)特征是它由色原烷和二氫苯并呋喃在C-6a位和C-11a位連接組成。2008年，Park課題組從苦參中提取得到紫檀素1a，發(fā)現(xiàn)其具有良好的神經(jīng)氨酸酶抑制作用，IC50值達到1.4±0.36μM。更重要的是，通過分子對接模型研究，紫檀素1a與神經(jīng)氨酸酶的結(jié)合位點是一個新的

3、位點，與經(jīng)典的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的活性位點存在一定的差異性。因此，我們開展了紫檀素1a的合成及其結(jié)構(gòu)改造研究。
　　本論文采用“C6+C3+C6”合成策略，完成了紫檀素1a及其5-硫代類似物1b和5-氮雜類似物1c的合成。以芝麻酚（第一個“C6”合成子）為原料，通過探索甲基、芐基、叔丁基二甲基硅基及甲磺?；鹊姆恿u基保護基，確定甲磺?；鶟M足后續(xù)反應(yīng)要求。磺?；Ｗo的芝麻酚經(jīng)過碘代，與丙二酸二乙酯34（“C3”合成子）進行一價銅催化的

4、Hurtley偶聯(lián)反應(yīng)，得到2-芳基取代的丙二酸二乙酯（“C6+C3”合成子）后，再還原酯基得到1，3-丙二醇化合物39a，在n-Bu4NOAc作用下選擇性單一乙?；剂u基，接著在ADDP和PBu3活下與間甲氧基苯酚30a（第二個“C6”合成子）發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到連接的產(chǎn)物67a(“C6+C3+C6”合成子)。67a經(jīng)過IBX介導(dǎo)的醇氧化到醛、Pinnick氧化成羧酸以及制備酰氯和傅克酰基化關(guān)環(huán)四步反應(yīng)制得異黃酮87a，最

5、后脫去甲磺?；退嵝詶l件下關(guān)環(huán)，總共以16步反應(yīng)、11％的總產(chǎn)率得到（±）-紫檀素1a。另外，用間甲氧基苯硫酚30b和保護的間甲氧基苯胺30c分別代替30a（“C6”合成子）為原料，采用與1a相同的合成路線，分別以16步和17步反應(yīng)，3.4％和4.4％的總產(chǎn)率得到（±）-5-硫代紫檀素1b和(±)-5-氮雜紫檀素1c。
　　在完成消旋紫檀素及其類似物合成的基礎(chǔ)上，通過運用酶催化的去對稱化反應(yīng)對紫檀素的對映選擇性合成進行了研究。以豬

6、胰臟脂肪酶(PPL)為酶催化劑，能夠?qū)?-取代的1，3-丙二醇化合物94進行單一乙酰化，經(jīng)過重結(jié)晶以80％的產(chǎn)率、95％的ee值得到去對稱化的產(chǎn)物95。參考合成（±）-1a的方法，化合物95以27％的產(chǎn)率和21％的ee值轉(zhuǎn)化成了(-)-1a。
　　本論文運用“C6+C3+C6”合成策略，完成了紫檀素1a及其類似物1b和1c的合成，豐富了紫檀素化合物的合成方法，同時，也為異黃烷酮類化合物和具有類似骨架的天然產(chǎn)物的全合成提供了新的思路