蛋白酶體功能在帕金森病發(fā)病機制中的作用研究.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學碩士學位論文蛋白酶體功能在帕金森病發(fā)病機制中的作用研究姓名：趙靜申請學位級別：碩士專業(yè)：神經(jīng)病學指導教師：劉振國20050501上海第二醫(yī)科大學顧士學位論文蛋白酶體功能在帕金森病發(fā)病機制中的作用研究中文摘要帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)是典型的神經(jīng)變性疾病，它的典型病理特征是中腦多巴胺(Dopamine，DA)能神經(jīng)元發(fā)生退行性變伴細胞內(nèi)路易小體(LewybodyLB)形成。已有研究證實氧化應激、

2、線粒體損傷、興奮性氨基酸毒性以及炎癥等與PD的發(fā)病有關。但是引起這些改變的原因以及它們之間是如何相互作用的仍未明了。而越來越多的證據(jù)顯示，泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UbiquitinProteasomeSystem，UPS)功能的障礙引起清除異常蛋白(氧化受損、突變和誤折的蛋白)能力下降在PD的發(fā)病機制中起主要作用。UPS是泛素化的多酶的水解途徑，它可以去除錯誤折疊的蛋自質(zhì)。在極少數(shù)家族性PD中發(fā)現(xiàn)編碼UPS途徑的幾個基因發(fā)生突變，而且LB中始

3、終存在UPS中的許多成分。最近發(fā)現(xiàn)在散發(fā)性PD病人腦部黑質(zhì)也存在UPS功能的異常。因此推測這條代謝途徑的異常有可能是家族和散發(fā)PD發(fā)病機制的共同機制。已有研究報道蛋白酶體阻滯劑可導致PCI2細胞變性并細胞內(nèi)包涵體形成。熱休克蛋白(HSPs)，又稱作“分子伴侶”，由于其具有促使異常蛋白質(zhì)重新折疊成天然結(jié)構(gòu)而被UPS降解的作用，其功能的研究日益受到重視。熱休克蛋白是一類高度進化、保守的蛋白質(zhì)，根據(jù)相對分子質(zhì)量的大小可以分成HSPIlO，90

4、，70，60，40和15—30KDA的亞家族其中HSP70是HSP中最保守最主要的一類，是細胞抵抗蛋白質(zhì)聚集主要分子防御機制。已有報道在果蠅直接表達HSP70可以保護DA能神經(jīng)元變性伴細胞內(nèi)包涵體形成，而干擾內(nèi)生HSPTO的產(chǎn)生可加重DA能神經(jīng)元變性。為探討DA能神經(jīng)元選擇性損害及包涵體形成的機制，我們首先利用蛋白酶體功能抑制劑Lactacystin建立大鼠PD模型，觀察是否對DA胺能神經(jīng)元造成特異性的損傷，并在蛋白質(zhì)水平和mRNA水平