凝血酶誘發(fā)人支氣管上皮細胞惡性轉化及其機制研究.pdf

1、山東大學博士學位論文凝血酶誘發(fā)人支氣管上皮細胞惡性轉化及其機制研究姓名：曹守冬申請學位級別：博士專業(yè)：內科學（呼吸系病）指導教師：肖偉20060516山東大學博士學位論文凝血酶誘發(fā)人支氣管上皮細胞惡性轉化及其機制研究博士研究生：曹守冬導師：肖偉教授專業(yè)：內科學(呼吸系病)摘要人們普遍接受這樣的事實：惡性腫瘤病人體內由于凝血因子過度產生，血液常呈高凝狀態(tài)并易發(fā)生深靜脈血栓形成(Deepvenousthrombosis，DVT)或靜脈血栓栓

2、塞(Venousthromboembolism，vTE)。然而，凝血系統(tǒng)的激活并不僅僅是惡性腫瘤的繼發(fā)反應，凝血系統(tǒng)內的細胞與蛋白激活后也與腫瘤的生長與擴散有關。早在一百多年前，Trousseau就提出，凝血和癌癥從發(fā)病起始直至病人死亡就一直糾纏在一起。表面上健康的個體出現特發(fā)性DVT，可被看作是隨后發(fā)生腫瘤的征兆，并被命名為Trousseau綜合征。特發(fā)性DVT后最初2年內罹患某些癌癥的危險性約為10％，而且這種危險性可持續(xù)25年或更

3、長時間。另有文獻報道，特發(fā)性DVT患者25％最終臨床診斷出惡性腫瘤，而繼發(fā)性DVT者只有4％。而MillerGJ等的一項流行病學定群研究表明，凝血系統(tǒng)持續(xù)激活，體內凝血酶(Thrombin)濃度升高但臨床并未診斷為惡性腫瘤的男性被調查者在隨訪中死于癌癥者高于凝血狀態(tài)正常者，且絕大多數為消化道腫瘤。由此看來，凝血紊亂和惡性腫瘤之間可能存在更為復雜的機制。在臨床診斷癌癥之前的數年時間內，凝血酶是否作為一種直接腫瘤啟動子持續(xù)地發(fā)生作用凝血酶(

4、Thrombin)是促進凝血級聯(lián)反應的關鍵酶之一，最近的研究表明凝血酶除了促進凝血外，還可調節(jié)炎癥和免疫反應，體外舒張臍動脈血管，調節(jié)人眼晶體的生長，引起腦細胞內氧化應激，刺激肺上皮細胞分泌血小板源生長因子一AB，作為一種生長因子促進組織損傷修復，引發(fā)多種類型細胞有絲分裂反應和細胞增殖等。在小鼠成纖維細胞系(BALB／c3T3細胞)，凝血酶起腫瘤啟動劑或弱完全致癌物的作用。但BALB／c3T3細胞隨著傳代次數增加，容易自發(fā)轉化。相反，人