喹賽多在肉雞的有效性與安全性研究.pdf

1、喹噁啉類是具有廣譜抗菌和促生長雙重作用的動物專用藥，20世紀70年代以來曾被廣泛應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)。本類早期品種喹乙醇與卡巴氧被證明有較強的毒副作用，已被不同程度地限制或禁止使用。開發(fā)降低或消除本類毒副作用并能發(fā)揮其抗菌促生長優(yōu)勢的替代產(chǎn)品具有重大意義。喹賽多是喹噁啉類品種之一。臨床研究表明，喹賽多毒性小，對豬、羊和魚等靶動物具有良好的抗菌促生長、提高飼料利用率和改善胴體品質(zhì)等作用。殘留研究證實，喹賽多在豬體內(nèi)消除迅速，殘留量低，食品安全

2、性高。因此，喹賽多具有較大的開發(fā)應(yīng)用前景。喹噁啉類現(xiàn)有品種(喹烯酮除外)在家禽生產(chǎn)中存在安全性問題。喹賽多具有優(yōu)于同類產(chǎn)品的安全性，早期研究表明其對家禽具有促生長作用，提示喹賽多存在應(yīng)用于家禽生產(chǎn)的潛能。作為食品生產(chǎn)動物用藥，食品安全性是考核其開發(fā)應(yīng)用前景的一個重要指標，已成為食品科技領(lǐng)域的研究熱點。獸藥殘留是影響食品安全性的主要因素之一，藥物代謝與殘留消除規(guī)律研究則是避免殘留的科技基礎(chǔ)。因此，代謝與殘留是食品生產(chǎn)動物用藥研發(fā)的有機組成

3、部分。本課題以商品肉雞為研究對象，按新藥臨床試驗要求系統(tǒng)開展了喹賽多在雞的安全性、藥效學(xué)、藥動學(xué)及殘留消除研究，闡明了喹賽多在雞的有效性與安全性，揭示了喹賽多在養(yǎng)雞生產(chǎn)中的應(yīng)用前景。 1．喹賽多對肉雞的安全性。30日齡艾維茵肉雞單次灌服1、2、4、8和16g／kgb.w.P奎賽多后，14天內(nèi)未觀察到中毒反應(yīng)，增重與飼料消耗均無明顯變化(P>0.05)，確定肉雞對喹賽多的經(jīng)口最大耐受量(MTD)>16g／kgb.W.。根據(jù)新獸

4、藥一般毒性試驗技術(shù)要求，喹賽多屬實際無毒藥物。 結(jié)果表明，雞日糧中喹賽多添加量低于500mg／kg可有效改善生長性能，且長期飼喂無明顯不良反應(yīng)，提示喹賽多對雞安全性較高。綜合考慮生產(chǎn)與經(jīng)濟效益，推薦喹賽多在雞日糧中的適宜添加量為50～100mg／kg。 2．喹賽多的抑菌活性和對肉雞實驗性大腸桿菌病的防治效果。采用試管二倍稀釋法測定喹賽多對雞4種11株常見病原菌的體外抗菌活性。喹賽多對雞大腸桿菌、沙門氏菌和金葡萄球菌等均有

5、較強的抗菌活性，最小抑菌濃度(MIC)分別為0.63、0.63和1.25μg/mL，且對大腸桿菌呈現(xiàn)殺菌活性，最小殺菌濃度(MBC)為80μg/mL。結(jié)果表明，喹賽多抗菌活性與喹乙醇相近，比磺胺二甲嘧啶強，但殺菌活性不及磺胺二甲嘧啶和金霉素，提示喹賽多可作為活性較強的抑菌劑使用。30日齡艾維茵肉雞人工感染大腸桿菌后，連續(xù)飼喂含喹賽多12.5、25、50、100和200mg/kg的日糧14天，觀察喹賽多對雞大腸桿菌病的預(yù)防效果。發(fā)病不飼藥

6、組發(fā)病率達80％。病雞臨床癥狀典型，剖檢結(jié)果符合雞大腸桿菌病的病理特征，表明病理模型復(fù)制成功。除發(fā)病不飼藥組和喹賽多12.5mg/kg組出現(xiàn)少量動物死亡外，各試驗組均無動物死亡。喹賽多50、100和200mg/kg組可將動物發(fā)病率控制在10％以內(nèi)，顯著低于發(fā)病不飼藥組和喹賽多12.5和25mg/kg組，且能提高日增重10％～17％，改善飼料利用率8％～13％。結(jié)果表明，喹賽多對肉雞實驗性大腸桿菌病有明顯預(yù)防效果，同時可有效改善生長性能，

7、推薦喹賽多對雞大腸桿菌病的臨床預(yù)防量為50～100mg/kg。 3．喹賽多在肉雞體內(nèi)的藥動學(xué)特征。肉雞單次靜注喹賽多1mg/kg b.w.，血漿中僅檢出原形藥物，藥時數(shù)據(jù)符合無吸收二室開放模型。分布半衰期t<,1/2α>為0.03±0.01h，消除半衰期t<,l/2β>為O.19±0.08h，表觀分布容積Vd為3.17±2.08L/kg，藥時曲線下面積AUC為O.1±0.05μg/mL.h。結(jié)果表明喹賽多在雞體內(nèi)分布迅速且廣泛，

8、消除快。肉雞灌服喹賽多200mg/kg b.w.血漿藥時數(shù)據(jù)符合有吸收一室開放模型，吸收半衰期t<,1/2Kα>為0.17±0.07h，消除半衰期t<,1/2Kβ>為2.23±1.10h，藥時曲線下面積AUC為0.18±0.07μg/mL.h，達峰濃度Cmax為0.05±0.0lμg/mL，生物利用度為1.14±0.87％。表明雞灌服喹賽多后吸收迅速，消除快，生物利用度低。 本研究結(jié)果證明，喹賽多在雞體內(nèi)存在原形、脫二氧

9、代謝物和喹噁啉-2-羧酸3種形式，可能存在脫一氧代謝物。推測喹賽多在雞體內(nèi)的主要代謝過程與同類化合物相似，即先發(fā)生脫氧代謝，生成脫一氧和脫二氧代謝產(chǎn)物，然后發(fā)生側(cè)鏈斷裂，生成喹噁啉-2-羧酸。 4．喹賽多在肉雞體內(nèi)的殘留消除規(guī)律。30日齡艾維茵商品肉雞連續(xù)混飼100mg／kg喹賽多10天后，采用HPLC法檢測喹賽多、脫二氧喹賽多和喹嗯啉-2-羧酸在肌肉、皮脂、肝臟和腎臟中的殘留量。結(jié)果表明，停藥后6h各組織中喹賽多與

10、脫二氧喹賽多均消除至檢測限量(0。025μg／g)以下，肝、腎組織中僅檢出喹噁啉-2-羧酸。喹賽多、脫二氧喹賽多和喹嗯啉-2-羧酸在雞體內(nèi)的消除速度依次為：皮脂>肌肉>腎臟>肝臟；3種化合物在各組織中的消除速度依次為：喹賽多>脫二氧喹賽多>喹嗯啉-2-羧酸，即喹噁啉-2-羧酸在雞肝臟中消除最慢，殘留持續(xù)時間最長，故確定喹賽多在雞體的靶組織為肝臟，殘留標識物為喹噁啉-2-羧酸。 5.喹賽多及其代謝物在環(huán)境中的降解規(guī)律。健康商品肉雞

11、混飼喹賽多500mg／kg一周后，研究排泄物中殘留藥物在廄肥、土壤和小白菜中的降解與轉(zhuǎn)歸。白菜中未檢測到藥物。喹賽多、脫二氧喹賽多與喹噁啉-2-羧酸在廄肥中的降解速度依次為：喹賽多>脫二氧喹賽多>喹噁啉-2-羧酸，消除半衰期分別為1.15d、1.91d和3.24d。在土壤中的降解速度依次為：脫二氧喹賽多>喹賽多>喹噁啉-2-羧酸，1d后脫二氧喹賽多就降至定量限以下，喹賽多與喹噁啉-2-羧酸消除半衰期分別為0.97d和2.04d。結(jié)果表明

12、喹賽多及其代謝物在環(huán)境中降解迅速，其降解機制及對環(huán)境的反作用等更深入的研究有待進一步開展。 綜上所述，本課題以新藥臨床評價程序為指南，充分揭示了喹賽多在雞的應(yīng)用前景；確定了喹賽多對雞的最大安全量與適宜添加量；首次闡明了喹賽多在雞體內(nèi)的藥動學(xué)特征和殘留消除規(guī)律；提出了喹賽多在雞的休藥期標準，并建立了喹賽多及其代謝物的殘留監(jiān)控技術(shù)。研究結(jié)果為喹賽多在雞的有效性和安全性評價提供了全面的研究資料，為喹賽多在雞的合理應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)，證