非小細(xì)胞肺癌癌基因突變和相關(guān)分子標(biāo)記物的研究.pdf

1、肺癌是世界范圍內(nèi)排名首位的腫瘤致死疾病，2009年死亡病例數(shù)為140萬(wàn)，占所有腫瘤死亡病例的18％。肺癌根據(jù)病理形態(tài)可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的85％左右。非小細(xì)胞肺癌大部分在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)為晚期病例從而失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，并且其5年生存率只有15％-16％。近年來(lái)，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌尤其是肺腺癌的遺傳學(xué)研究闡明了部分肺癌的發(fā)病機(jī)理，即腫瘤中存在促使腫瘤發(fā)生和維持增殖的“驅(qū)動(dòng)”突變。腫瘤依賴于驅(qū)動(dòng)突變而不斷生

2、長(zhǎng)，針對(duì)特定驅(qū)動(dòng)突變的靶向藥物可以使腫瘤產(chǎn)生明顯的消退，并顯著延長(zhǎng)患者無(wú)疾病生存期(例如EGFR酪氨酸激酶抑制劑)。但是，非小細(xì)胞肺癌中有相當(dāng)部分的病例腫瘤中沒(méi)有已知的驅(qū)動(dòng)突變，并且癌基因拷貝數(shù)的增加也被認(rèn)為是促使腫瘤發(fā)生發(fā)展的因素。另外，目前對(duì)于肺鱗癌癌基因突變報(bào)道很少，很大程度上處于空白。本課題立足于臨床非小細(xì)胞肺癌樣本，采用多種手段檢測(cè)癌基因突變，融合，拷貝數(shù)變化，并通過(guò)高通量測(cè)序的手段篩選未知的驅(qū)動(dòng)突變基因。本課題研究結(jié)果表明在

3、中國(guó)人群中90％的不吸煙肺腺癌患者腫瘤有EGFR，KRAS，HER2，ALK和ROS1突變中的一種。有EGFR或HER2的肺腺癌腫瘤患者具有明顯的臨床病理學(xué)特征。同時(shí)，驅(qū)動(dòng)突變的突變譜在不吸煙和吸煙的肺腺癌中，以及在肺腺癌和肺鱗癌中差異很大，提示不同的致病機(jī)理。我們通過(guò)高通量測(cè)序的方法對(duì)沒(méi)有已知突變的肺腺癌和大量肺鱗癌樣本進(jìn)行了篩選。目前已經(jīng)得到了一些候選驅(qū)動(dòng)突變基因，正在對(duì)其進(jìn)行大規(guī)模的驗(yàn)證。本課題的研究成果構(gòu)建了相對(duì)完整的肺腺癌突變