小熱休克蛋白alpha B-Crystallin(Cryab)在肝癌侵襲轉(zhuǎn)移中的分子機制及與索拉非尼耐藥研究.pdf

1、肝細胞肝癌（以下簡稱肝癌）是最常見的惡性腫瘤之一，我國每年肝癌死亡30余萬人，占世界50％以上，肝癌晚期患者5年內(nèi)的生存率只有7％，即使根治性肝癌切除后5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達40％-70％。轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。因此，探索肝癌侵襲轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的發(fā)生機制、尋求有效的抗肝癌轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)治療策略，對改善肝癌患者預(yù)后具有重要意義。
　　近年來，小熱休克蛋白(small heat shock protein，sHsp)在腫瘤發(fā)生發(fā)展

2、中的作用日益受到重視。研究證實其可通過參與細胞增殖、分化及凋亡等過程在腫瘤發(fā)生與發(fā)展中扮演重要角色。目前關(guān)于sHsp在腫瘤中的作用研究主要集中在Hsp27與腫瘤進展的關(guān)系。如復(fù)旦大學肝癌研究所（我所）研究顯示，Hsp27在高轉(zhuǎn)移性肝癌細胞中高表達，且下調(diào)Hsp27水平可抑制肝癌細胞轉(zhuǎn)移。αB-Crystallin(Cryab)也是一種sHsp，主要存在于晶狀體，故又稱晶狀體蛋白。最近研究提示其在腫瘤細胞中呈高表達，且有可能成為潛在的癌基

3、因。結(jié)合在人胚胎發(fā)育過程中的Cryab表達呈現(xiàn)時間與空間差異，提示其可能在胚胎發(fā)育中重要精確調(diào)控作用。故我們擬探索Cryab在肝細胞癌中Cryab的表達、與肝癌轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的關(guān)系及分子機制，以期為抑制肝癌轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)提供新的治療靶點。
　　上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮細胞通過特定的程序轉(zhuǎn)化為間質(zhì)樣細胞的生物學過程，在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移等過程中起重要作

4、用。目前，EMT在惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移病理過程中的分子機制已成為研究熱點，尤其是消化道腫瘤方面。由于上皮性腫瘤在惡性腫瘤中所占比例較大且預(yù)后較差，因此，探究上皮腫瘤細胞發(fā)生EMT的機制，可為腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療提供方向。細胞發(fā)生EMT的特征就是上皮表型基本消失，細胞變形失去彼此之間的連接，極性喪失，且遷移能力增強。新近的研究表明，腫瘤細胞在發(fā)生EMT過程中可獲得干細胞潛能，產(chǎn)生凋亡和免疫耐受。索拉非尼(sorafenib)是一種新型多靶點

5、抗腫瘤藥物，能夠抑制ERK（細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，extracellular regulated protein kinases）信號傳導(dǎo)系統(tǒng)Raf、抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor beta receptor，PDGF-βR)等酪氨酸激酶受體而抑制腫瘤進展，但