藥物干預(yù)對顱內(nèi)外動脈粥樣硬化斑塊影響的初步研究.pdf

1、1研究目的：
　　動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是腦血管病，尤其是動脈硬化性腦梗死的重要病理基礎(chǔ)。頸內(nèi)動脈及椎基底動脈這兩大腦動脈供血系統(tǒng)中不同部位發(fā)生動脈粥樣硬化將會導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)缺失癥狀及體征。顱內(nèi)外動脈粥樣硬化是全身動脈硬化的局部表現(xiàn)，是指自主動脈弓以上的雙側(cè)頸動脈、椎動脈以及其分出的多條顱內(nèi)動脈血管。其病理機制、危險因素、干預(yù)方法與其他部位的動脈粥樣硬化基本一致。但是由于其位置的特殊性，在評價手段方面

2、又具有自身的特點。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病目前主要的治療藥物包括：抗血小板聚集、他汀類藥物、抗氧化劑、抗炎劑等藥物。當前對于動脈粥樣硬化斑塊的研究多集中在冠狀動脈方面，對于顱內(nèi)外動脈粥樣硬化，特別是顱內(nèi)動脈硬化斑塊的研究仍比較少。因此，研究融合不同干預(yù)手段對顱內(nèi)外動脈硬化斑塊的影響作用，有助于為腦血管病的防治提供依據(jù)。
　　中醫(yī)并沒有顱內(nèi)外動脈粥樣硬化相對應(yīng)的病名描述，但以顱內(nèi)外動脈硬化為病理基礎(chǔ)引起的大腦缺血性改變而表現(xiàn)出的臨床癥狀可以

3、將其歸屬于中醫(yī)“中風(fēng)”、“眩暈”、“癡呆”、“頭痛”等范疇。古代中醫(yī)對該病的病機概括為正虛血瘀痰阻，痰瘀互阻是其病理的關(guān)鍵。現(xiàn)代中醫(yī)文獻研究顯示，顱內(nèi)外動脈粥樣硬化是由于血瘀、痰濁、邪毒造成的本虛標實之證。治療上主要以活血化瘀、補益肝腎、化痰通絡(luò)、清熱解毒為主。雖然活血化瘀治療中醫(yī)藥治療顱內(nèi)外動脈硬化具有獨特的優(yōu)勢，有望在臨床上起到減少腦血管意外事件的發(fā)生。目前的研究中仍存在較多的問題，造成臨床可信度不高。目前尚無動脈硬化斑塊變化與腦血

4、管終點事件關(guān)系的報道，具有進一步探討的價值。
　　本課題旨在臨床觀察的基礎(chǔ)上，通過腦血管CTA對治療前后患者頸動脈顱外段、椎動脈顱外段及顱內(nèi)動脈狹窄情況進行比較、分析，分別將不同位置的動脈狹窄情況與相關(guān)危險因素及干預(yù)藥物(特別是活血化瘀中藥)進行分析，探討顱內(nèi)外動脈硬化斑塊的發(fā)展、變化規(guī)律；對臨床缺血性腦卒中的發(fā)生情況與相關(guān)危險因素及干預(yù)藥物進行分析，摸索缺血性腦卒中的有效防治方法。
　　2文獻研究：
　　2.1古代中

5、醫(yī)對顱內(nèi)外動脈硬化病因、病機的認識：對于顱內(nèi)外動脈硬化病因病機的論述?！秲?nèi)經(jīng)》以前多以“虛”立論，至仲景則發(fā)“痰飲”為病，其后，河間主“風(fēng)”，丹溪立“痰”，東垣言“氣虛邪陷”，王清任示“氣虛血瘀”。可見，顱內(nèi)外動脈粥樣硬化癥之發(fā)病可概括為腎精虧虛，陰血耗傷，痰瘀阻滯，即正虛血瘀痰阻是腦動脈硬化癥發(fā)病的基本病機，痰瘀互阻是其病理的關(guān)鍵。
　　2.2現(xiàn)代中醫(yī)對顱內(nèi)外動脈硬化的病因病機、辯證及治療研究：顱內(nèi)外動脈硬化的病因較為復(fù)雜，多與

6、七情、年齡、勞倦、飲食等密切相關(guān)；其病機為氣、血、津液逆亂，臟腑功能失調(diào)而形成的瘀、毒和痰證等，屬于本虛標實之證?，F(xiàn)代醫(yī)家對于該病的辯證以瘀血阻滯、痰濕阻滯、氣虛血瘀及痰瘀互阻為主。治療上主要以活血化瘀、補益肝腎、化痰通絡(luò)、清熱解毒為主。通過基礎(chǔ)實驗證明，活血化瘀中藥是通過多靶點作用于動脈粥樣硬化斑塊的。
　　2.3顱內(nèi)外動脈粥樣硬化的西醫(yī)治療與評價進展研究：顱內(nèi)外動脈粥樣硬化是全身動脈硬化在主動脈弓上的局部表現(xiàn)。其病理機制、危險

7、因素、干預(yù)方法與其他部位的動脈粥樣硬化基本一致。但是由于其位置的特殊性，在評價手段方面又具有自身的特點。當前對于動脈粥樣硬化斑塊的研究多集中在冠狀動脈方面，對于顱內(nèi)外動脈粥樣硬化，特別是顱內(nèi)動脈硬化斑塊的研究仍比較少。
　　3臨床研究：
　　3.1研究對象
　　全部入選病例共90例，納入病例均符合2010年中國急性缺血性腦血管病診療指南的診斷要點中急性缺血性腦卒中的診斷要點、1996國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司腦病急癥協(xié)作組

8、：中風(fēng)病診斷與療效評定標準中的疾病診斷標準。根據(jù)治療藥物中是否有活血化瘀中藥將其分為中藥參與組和無中藥參與組，其中藥參與組共53例；無中藥參與組共37例。
　　3.2觀察內(nèi)容
　　記求治療過程中治療前后動脈狹窄率、狹窄率變化值、顱內(nèi)動脈硬化血管數(shù)量、終點事件的觀察、血液危險因素、安全性指標。
　　3.3試驗方法
　　3.3.1干預(yù)藥物的界定標準
　　至少連續(xù)服用同一種藥物半年以上。上述90例患者服用藥物分別

9、為：阿司匹林腸溶片0.1 qd；阿托伐他汀10-20mg qn；氯吡格雷75mg qd；活血化瘀中藥。
　　3.3.2合并用藥
　　兩組患者可合用常規(guī)降壓、降糖治療藥物。如患者合并出現(xiàn)高顱壓、感染、消化道出血等情況，給予相應(yīng)對癥治療。
　　3.3.3檢查方法
　　所有患者于治療前后均采用使用GE Lightspeed16層CT，先常規(guī)平掃，CTA掃描范圍自主動脈弓至顱頂。觀察頸動脈、椎動脈顱內(nèi)、外段腔內(nèi)斑塊的部位

10、、大小以及腔內(nèi)血流信號充盈情況，并計算血管狹窄率。觀察顱內(nèi)大腦前、中、后動脈狹窄分布情況。
　　3.3.4狹窄測量方法
　　采用photoshop CS5.0圖像處理軟件對頸內(nèi)動脈血管狹窄進行測量，使用內(nèi)徑減少百分比對頸內(nèi)動脈、椎動脈狹窄程度進行量化，狹窄率=(狹窄近端正常動脈的管腔內(nèi)徑-狹窄處殘留管腔內(nèi)徑)/狹窄近端正常動脈的管腔內(nèi)徑×100％；狹窄率變化值(％)=治療后狹窄率(％)-治療前狹窄率(％)。
　　3.4

11、療效評價指標
　　3.4.1動脈狹窄程度評價
　　按北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗(NASCET)法確定血管狹窄程度。對于頸內(nèi)動脈和椎動脈的狹窄程度評價分為：①最重狹窄程率：雙側(cè)中最嚴重的狹窄率。②平均狹窄率：平均狹窄率=雙側(cè)狹窄程度之和/2。
　　3.4.2顱內(nèi)動脈硬化血管數(shù)量
　　按照雙側(cè)大腦前、中、后動脈以及基底動脈分布情況分別進行統(tǒng)計。
　　3.4.3終點事件
　　對每例患者治療過程中出現(xiàn)的腦血

12、管意外事件進行記錄。
　　3.5療效判定標準
　　3.5.1主要療效指標
　　3.5.1.1動脈狹窄率變化值
　　狹窄率變化值(％)=治療后狹窄率(％)-治療前狹窄率(％)。
　　惡化：治療后狹窄率>治療前狹窄率
　　好轉(zhuǎn)：治療后狹窄率≤治療前狹窄率
　　3.5.1.2顱內(nèi)動脈硬化血管數(shù)量
　　顱內(nèi)動脈硬化數(shù)量變化值：治療后顱內(nèi)動脈狹窄支數(shù)一治療前顱內(nèi)動脈狹窄支數(shù)。
　　惡化：治療后

13、顱內(nèi)動脈狹窄支數(shù)>治療前顱內(nèi)動脈狹窄支數(shù)
　　好轉(zhuǎn)：治療后顱內(nèi)動脈狹窄支數(shù)≤治療前顱內(nèi)動脈狹窄支數(shù)
　　3.5.1.3終點事件
　　根據(jù)終點腦血管意外事件的發(fā)生情況對不同干預(yù)方式進行評價。
　　3.5.2次要療效指標
　　血液危險因素(LDL、HCY、ACE1、HSCRP)治療前后的變化情況。
　　3.6統(tǒng)計方法
　　采用spss17.0統(tǒng)計軟件系統(tǒng)進行錄入和分析。計量資料采用均值±標準差表示。

14、對于計量資料的組內(nèi)比較采用配對比較的t檢驗；對于計量資料的組間比較采用獨立樣本的t檢驗；對于計量資料的多組間比較采用方差分析。對于終點事件的組間比較采用生存分析Kaplan-Meier法。因變量為等級資料時，采用二項Logistic回歸分析；計量資料之間的相關(guān)分析線性回歸分析，對于回歸分析，列出因變量與多項自變量之間的回歸方程。P≤0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　4研究結(jié)果：
　　4.1一般資料
　　干預(yù)藥物組合方式主要

15、為4種：血小板拮抗劑、血小板拮抗劑+活血化瘀中藥、血小板拮抗劑+阿托伐他汀、血小板拮抗劑+阿托伐他汀+活血化瘀，4組患者治療時間、治療前狹窄情況及治療前血液危險因素水平無明顯差異；中藥參與組與無中藥參與組在治療前性別、年齡、合并癥、動脈硬化情況、血液危險因素水平等方面無明顯差異。全部患者合并糖尿病31例，占全部患者34.4％；合并高血壓75例，占全部患者83.3％；合并冠心病者25例，占全部27.8％。
　　4.2不同藥物組合方式

16、對顱內(nèi)外動脈硬化的影響
　　4組對頸動脈顱外段動脈硬化作用無明顯差異；血小板拮抗劑+活血化瘀對椎動脈顱外段動脈硬化斑塊的影響優(yōu)于血小板拈抗劑邯可托伐他??；血小板拈抗劑聯(lián)合阿托伐他汀及活血化瘀中藥對于顱內(nèi)動脈硬化的療效優(yōu)于單純血小板拮抗劑。
　　4.3活血化瘀中藥對顱內(nèi)外動脈硬化斑塊的影響
　　中藥參與組與無中藥參與組對顱外段動脈硬化斑塊影響無明顯差異；中藥參與組對于顱內(nèi)動脈硬化的影響作用優(yōu)于無中藥參與組。
　　4

17、.4不同西藥對顱內(nèi)外動脈狹窄變化的影響
　　服用氯吡格雷及阿托伐他汀可以減輕頸動脈硬化加重的進程；服用氯吡格雷可以延緩椎動脈顱外段動脈硬化加重的進程；服用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀均可以延緩顱內(nèi)動脈硬化加重的進程。
　　4.5合并癥對顱內(nèi)外動脈狹窄變化的影響
　　高血壓會加快頸動脈顱外段動脈硬化的發(fā)展進程；冠心病會加快椎動脈顱外段動脈硬化的發(fā)展進程；高血壓會加快顱內(nèi)動脈硬化的發(fā)展進程。
　　4.6藥物治療對血

18、液危險因素水平的影響
　　中藥參與組對于血清血管緊張素、血清超敏C反應(yīng)蛋白的降低作用優(yōu)于無中藥參與組。
　　4.7顱內(nèi)外動脈狹窄變化情況的相關(guān)因素分析
　　頸動脈顱外段狹窄變化情況的回歸方程：Y=-4.74+0.72X1+1.063X2-2.195X3(注：Y：頸動脈顱外段狹窄變化情況；X1：年齡；X2：是否合高血壓；X3：是否使用氯吡格雷頸動脈顱外段狹窄變化情況：0=好轉(zhuǎn)，1=惡化)；椎動脈顱外段狹窄變化情況的回歸方

19、程：Y=-2.529+0.68X1+1.156X2-1.226X3-1.05X4(注：Y：椎動脈顱外段狹窄變化情況；X1：時間；X2：是否合高血壓；X3：是否使用阿托伐他??；X4：是否服用氯吡格雷椎動脈顱外段狹窄變化情況：0=好轉(zhuǎn)，1=惡化)；顱內(nèi)動脈硬化血管數(shù)量變化的回歸方程：Y=-0.163-1.112X1-1.095X2(注：Y：顱內(nèi)動脈狹窄變化情況；X1：阿托伐他??；X2：氯吡格雷顱內(nèi)動脈硬化血管變化情況：0=好轉(zhuǎn)，1=惡化)。

20、
　　4.8藥物治療對終點腦血管意外事件的影響
　　中藥參與組與無中藥參與組在終點腦血管事件發(fā)生率方面的比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，說明中藥參與組延緩了腦血管意外事件的發(fā)生。
　　4.9終點腦血管意外事件的相關(guān)因素分析
　　腦血管意外事件發(fā)生率與相關(guān)因素的回歸方程：Y=-2.933+0.059X1+0.916X2-0.984X3-1.187X4-0.724X5(注：Y：腦血管意外事件發(fā)生率；X1：年齡；X

21、2：是否合并糖尿?。籜3：是否使用阿司匹林；X4：是否使用氯吡格雷；X5：是否使用活血化瘀中藥)。
　　5討論：
　　5.1顱內(nèi)外動脈粥樣硬化狹窄的評價方法
　　本研究采用螺旋CT腦血管造影為評價手段，將顱內(nèi)外動脈分為頸動脈顱外段、椎動脈顱外段以及顱內(nèi)動脈三個部分分別進行相關(guān)危險因素和療效評價研究，以體現(xiàn)不同干預(yù)因素對弓上大動脈及顱內(nèi)小動脈的影響作用。
　　5.2活血化瘀中藥對顱內(nèi)外動脈硬化斑塊的作用
　　

22、本次研究顯示，活血化瘀中藥對不同位置的顱內(nèi)外動脈硬化斑塊影響作用不同。其中對顱外段(頸動脈、椎動脈顱外段)動脈硬化斑塊的影響作用較小，較對照組未顯示出差異；而對顱內(nèi)段動脈硬化的作用較對照組顯示出差異，優(yōu)于無活血化瘀中藥組。不同的藥物組合方式也體現(xiàn)出活血化瘀中藥參與的組合方式對椎動脈顱外段及顱內(nèi)動脈硬化斑塊的發(fā)展具有減緩作用。其原因可能為：(1)樣本量不足(2)觀察時間短(3)研究藥物種類較多(4)顱內(nèi)外不同位置動脈的差異。
　　5

23、.3其他因素對顱內(nèi)外動脈硬化斑塊的影響
　　氯吡格雷在本次試驗中體現(xiàn)出對顱內(nèi)外各條動脈硬化斑塊均具有穩(wěn)定及縮小作用，雖然其與阿司匹林同為血小板拮抗劑，但氯吡格雷獨特的血管內(nèi)膜保護作用可能是造成對頸動脈硬化斑塊影響的主要原因；高血壓是頸動脈顱外段、顱內(nèi)動脈硬化的危險因素：而冠心病是椎動脈顱外段、顱內(nèi)動脈硬化的危險因素，而未發(fā)現(xiàn)糖尿病與顱內(nèi)外動脈硬化斑塊的發(fā)展有關(guān)；由于樣本量的限制，時間與不同位置顱內(nèi)外動脈硬化斑塊之間的關(guān)系未能得出一

24、致的結(jié)論。同樣的相關(guān)因素，在不同位置動脈硬化的過程中顯示出不同的參與度，其原因可能為：(1)顱內(nèi)外動脈硬化對對相同危險因素及干預(yù)因素的反應(yīng)上具有差異。(2)由于所使用統(tǒng)計方法的限制。
　　5.4終點腦血管事件的分析
　　一些在對顱內(nèi)外動脈狹窄變化率產(chǎn)生影響的相關(guān)因素未在對缺血性腦血管事件的發(fā)生方面起到影響作用；反而，是否合并糖尿病、是否服用阿司匹林、活血化瘀中藥對缺血性腦血管事件的發(fā)生產(chǎn)生影響。應(yīng)考慮不同類型缺血性卒中的發(fā)生

25、原因不同所致。
　　5.5活血化瘀中藥在腦梗死Ⅱ級預(yù)防中的作用
　　活血化瘀中藥對顱內(nèi)外動脈硬化斑塊的作用不一致，其中對顱外動脈硬化斑塊未顯示出明顯的穩(wěn)定及縮小作用，但對顱內(nèi)動脈硬化產(chǎn)生了積極的作用，可以延緩顱內(nèi)動脈硬化的速度。中藥參與組降低了腦血管事件的發(fā)生率，將其與氯吡格雷、阿托伐他汀等西藥合用可以進一步降低腦梗死的復(fù)發(fā)率。此結(jié)論對于活血化瘀中藥在腦梗死的Ⅱ級預(yù)防中的位置具有重要作用。
　　6結(jié)論：
　　6.

26、1中藥參與組對于顱內(nèi)動脈狹窄的影響作用優(yōu)于無中藥參與組。
　　6.2服用氯吡格雷及阿托伐他汀可以減輕頸動脈硬化加重的進程；服用氯吡格雷可以延緩椎動脈顱外段動脈硬化加重的進程；服用阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀均可以延緩顱內(nèi)動脈硬化加重的進程。
　　6.3中藥參與組較無中藥參與組延緩了腦血管意外事件的發(fā)生。
　　6.4腦血管意外事件發(fā)生率與相關(guān)因素的回歸方程：Y=-2.933+0.059X1+0.916X2-0.984X