鞘內(nèi)注射甲氨喋呤致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)調(diào)查.pdf

1、目的：（1）了解我院和國(guó)內(nèi)外鞘內(nèi)注射MTX致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的現(xiàn)狀，分析導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)（SADRs）的原因，為評(píng)估與防范該治療方法的風(fēng)險(xiǎn)提供合理化的建議。 （2）建立側(cè)腦室內(nèi)注射MTX致急性化學(xué)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的動(dòng)物模型，探討影響因素和發(fā)生機(jī)制。 方法： （1）回顧調(diào)查2006．1-2008．1在溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受鞘內(nèi)化療的住院病例。 （2）收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)鞘內(nèi)注射MTX導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害

2、的病例報(bào)道，分析總結(jié)病例特點(diǎn)，歸納致不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。 （3）建立側(cè)腦室內(nèi)注射MTX致急性化學(xué)性中樞神經(jīng)損傷的大鼠模型，觀察大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射不同濃度、劑量及不同速度的MTX后出現(xiàn)的行為學(xué)變化和并發(fā)癥，并取實(shí)驗(yàn)大鼠腦和脊髓組織作石蠟包埋病理切片，予HE染色和LFB髓鞘染色，觀察中樞神經(jīng)損傷的病理變化。 結(jié)果： （1）我院共調(diào)查379例急性白血病患者，從中篩選出98例接受鞘內(nèi)化療患者。給藥劑量：MTX為10mg，A

3、rac50mg，DXM5mg。75例單獨(dú)鞘注MTX，8例單獨(dú)鞘注Arac，15例兩藥聯(lián)用，所有患者均聯(lián)合使用DXM以減輕炎癥刺激。共計(jì)13例患者出現(xiàn)鞘注相關(guān)性不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的發(fā)生率為13．3％。其中單獨(dú)鞘注MTX所致8例，發(fā)生率為10．7％：?jiǎn)为?dú)鞘注Arac所致2例，發(fā)生率為25％；兩藥聯(lián)用所致3例，發(fā)生率為20％。不良反應(yīng)發(fā)生在首次鞘內(nèi)注射1例，其余均發(fā)生在多次鞘內(nèi)注射后。 （2）國(guó)內(nèi)篩選出23篇符合要求的文獻(xiàn)。收集到70

4、例SADRs患者。66例使用MTX劑量10-12．5mg，4例劑量大于15mg。由單獨(dú)鞘注MTX引起者45例（64．0％），單獨(dú)鞘注Arac引起者4例（6．0％），兩藥合并鞘注引起者21例（30．0％）。SADRs的主要表現(xiàn)類(lèi)型：急性脊神經(jīng)根炎47例（63．5％），急性腦膜炎17例（23．0％），白質(zhì)腦病2例（2．7％）和視神經(jīng)炎3例（4．1％）。60例（81％）患者出現(xiàn)SADRs癥狀在數(shù)小時(shí)或數(shù)天后消失，5例（6．8％）患者有后遺癥狀

5、。9例（12．2％）患者死亡。 （3）國(guó)外篩選出20篇符合要求的文獻(xiàn)。收集到32例SADRs患者。27例單次劑量≤15mg者，5例單次劑量>15mg但<30mg。單獨(dú)應(yīng)用MTX11例，Arac和/或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用21例。29例表現(xiàn)為急性脊神經(jīng)根炎癥狀，3例表現(xiàn)為白質(zhì)腦病癥狀。30例患者在多次治療后出現(xiàn)SADRs，2例發(fā)生在首次鞘內(nèi)注射。其中21例肢體運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)功能完全或部分恢復(fù)，11例死亡。 （4）動(dòng)物試驗(yàn)

6、動(dòng)物存亡：實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)照組大鼠8只均成活。實(shí)驗(yàn)組大鼠則有16只實(shí)驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)死亡（死亡率50％），存活16只（存活率50％）?？焖俑邼舛冉M死亡5只，死亡率31％；快速低濃度組4只，死亡率25％；慢速高濃度組4只，死亡率25％；慢速低濃度組3只，死亡率19％。高濃度組死亡9只，死亡率為56．25％，低濃度組死亡7只，死亡率為43．75％，快速組死亡9只，死亡率為56．25％，慢速組死亡7只，死亡率為43．75％。分別對(duì)高低濃度組和快慢速組

7、的死亡率進(jìn)行x2檢驗(yàn)，結(jié)果兩組差異統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P分別為0．032，0．032）。 并發(fā)癥：對(duì)照組大鼠未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)組大鼠出現(xiàn)不同程度的腹脹，腹瀉，食欲減退，體重減輕，活動(dòng)能力下降和抽搐等癥狀。 體重變化：對(duì)照組大鼠給藥后出現(xiàn)體重增加，平均增加（13．7±3．9g）。實(shí)驗(yàn)組除快速高濃度組體重略有增加外，其余各組均出現(xiàn)體重減輕，分別為快速高濃度組：（4．6±17．7g）；快速低濃度組：（-12．8±17．3g）；

8、慢速高濃度組：（-8．4±16．7g）；慢速低濃度組：（-3．9±12．7g）。 曠場(chǎng)試驗(yàn)：5組大鼠實(shí)驗(yàn)前后曠場(chǎng)試驗(yàn)評(píng)分（觀察中央格停留時(shí)間、穿越格子數(shù)、后肢直立數(shù)、理毛次數(shù)、糞便粒數(shù)）。結(jié)果對(duì)照組實(shí)驗(yàn)前后評(píng)分無(wú)明顯變化。給藥后各實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)中央格停留時(shí)間延長(zhǎng)、穿越格子數(shù)減少、后肢直立數(shù)減少、理毛次數(shù)減少、糞便粒數(shù)增多。實(shí)驗(yàn)各組之間成組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0．05）。 水迷宮試驗(yàn)：5組大鼠在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后給予水迷宮試驗(yàn)評(píng)

9、分。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組隨著找平臺(tái)訓(xùn)練次數(shù)的增加，爬上平臺(tái)的潛伏期時(shí)間均有縮短。且對(duì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組以及各實(shí)驗(yàn)組之間成組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0．05）。 病理觀察：HE染色發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠的側(cè)腦室周?chē)梢?jiàn)片狀大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴水腫改變，所在區(qū)域可見(jiàn)血管擴(kuò)張充血，局部可見(jiàn)細(xì)胞和組織變性壞死，呈膿腫樣改變，部分皮質(zhì)下區(qū)域出現(xiàn)小灶的細(xì)胞變性壞死改變。上端頸髓的白質(zhì)區(qū)域也可見(jiàn)較多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但胸髓，腰髓未見(jiàn)明顯的炎癥反應(yīng)。大腦皮層及海馬也

10、未見(jiàn)炎癥改變。對(duì)照組鏡下大致正常，無(wú)上述病理改變。LFB髓鞘染色提示：對(duì)照組髓鞘結(jié)構(gòu)完整，未見(jiàn)髓鞘脫失改變。實(shí)驗(yàn)組可見(jiàn)神經(jīng)軸索較松散，排列不規(guī)則，但未見(jiàn)髓鞘脫失改變。 結(jié)論： 藥物流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射MTX這一治療方法存在安全隱患，SADRs可能與MTX鞘內(nèi)注射的次數(shù)較頻、劑量較大以及多藥聯(lián)用有關(guān)。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示MTX有化學(xué)毒性，鞘內(nèi)注射可直接損傷中樞神經(jīng)組織，以白質(zhì)區(qū)急性炎癥反應(yīng)為主要病理表現(xiàn)。損傷程度與注