組合性標(biāo)記物在鑒別肺原發(fā)腺癌與轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的應(yīng)用.pdf

1、[目的]
　　評價多個乳腺癌或肺腺癌特異性分子標(biāo)記物對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的診斷意義，探討組合型分子標(biāo)記物在乳腺癌患者繼發(fā)肺癌的病理學(xué)診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用價值;并探討乳腺癌患者繼發(fā)肺癌的臨床診治特征。
　　[方法]
　　(1)采用多組病例對照研究方法，選取我院存檔石蠟標(biāo)本321例(包括肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌41例、肺內(nèi)非乳腺源性轉(zhuǎn)移性腺癌33例、原發(fā)肺癌52例、原發(fā)乳腺癌35例以及女性常見其它部位腺癌160例)，采用組織芯片結(jié)

2、合免疫組織化學(xué)方法檢測乳腺珠蛋白(Mammoglobin，MGB1)、大囊泡病液體蛋白-15(Gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15)、雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(Thyroid transcription factor-1,TTF-1)、肺泡表面活性蛋白A(Surfactan

3、t protein A，SP-A)和肺泡表面活性蛋白B(Surfactant protein B，SP-B)、天冬氨酸蛋白酶A(Napsin A)等八種標(biāo)記物在上述各組病例中的表達(dá)情況，以現(xiàn)有形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為參照，采用卡方檢驗及受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)的比較，觀察并篩選一組兼具特異性和敏感性的抗體組合，用于鑒別乳腺癌患者繼發(fā)肺癌到底是轉(zhuǎn)移性乳腺癌還是肺原發(fā)癌。
　　(2)采用實時熒光定量PCR方法，選取我院新近

4、經(jīng)病理確診的原發(fā)乳腺癌和肺癌各51和48例，檢測文獻報道的乳腺癌中高表達(dá)的基因親脂素B(lipophilinB，又稱BU101)和小粘蛋白樣基因(BS106)在上述乳腺癌和肺癌中的表達(dá)，并用秩和檢驗比較它們在兩組病例中的表達(dá)有否統(tǒng)計學(xué)差異。
　　(3)回顧性分析我院經(jīng)治的55例乳腺癌繼發(fā)“肺癌”病例，將其分為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌和肺原發(fā)癌兩組，采用卡方檢驗比較兩組間的部分臨床病理特征并匯報其中的特殊病例，為乳腺癌繼發(fā)肺癌患者的個體化治

5、療積累經(jīng)驗。
　　[結(jié)果]
　　(1) TTF-1、Napsin A、SP-A、SP-B在肺腺癌中的陽性率分別為84.6％、82.7％、69.2％、46.2％，而在其它部位腺癌(包括乳腺癌)及肺內(nèi)非乳腺來源的轉(zhuǎn)移性腺癌中呈陰性表達(dá);MGB1、GCDFP-15在乳腺癌中陽性率分別為62.9％和42.9％，在肺腺癌中呈陰性表達(dá)，并且顯著高于其它部位腺癌(p＜0.05);ER、PR在乳腺癌中表達(dá)顯著高于肺腺癌(88.6％ vs.2

6、.6％;71.4％ vs.2.6％; p＜0.05)。各標(biāo)記物對肺內(nèi)原發(fā)腺癌的診斷指數(shù)(即特異性和敏感性之和)依次為TTF-1＞Napsin A＞SP-A＞ SP-B，對原發(fā)乳腺癌的診斷指數(shù)依次為ER＞MGB1＞ GCDFP-15＞PR。
　　55例乳腺癌患者繼發(fā)“肺癌”中47例呈TTF-1、Napsin A、SP-A、SP-B或MGB1、GCDFP-15、ER、PR陽性表達(dá)。繪制上述指標(biāo)的鑒別診斷相關(guān)ROC曲線并比較曲線下面積，

7、結(jié)果顯示:SP-A、SP-B、NapsinA和TTF-1鑒別肺原發(fā)腺癌的ROC曲線下面積均＞0.8，顯著大于標(biāo)準(zhǔn)參考線(AUC=0.5)(p＜0.05);但ER、PR、MGB1和GCDFP-15單獨使用對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的鑒別能力(AUC值)稍弱，各AUC值介于0.7和0.8之間，但均顯著大于標(biāo)準(zhǔn)參考線(AUC=0.5)(p＜0.05)。將上述兩組指標(biāo)分別進行串聯(lián)和并聯(lián)試驗，列出不同組合情況下的交叉表直觀觀察，并進行組間卡方檢驗，結(jié)果發(fā)

8、現(xiàn)兩兩組合較單一指標(biāo)效能高(p＜0.05)，并與三三組合和四四組合無顯著差異(p＞0.05)。分析乳腺癌病史組47例陽性病例發(fā)現(xiàn)，支持肺原發(fā)腺癌的四個指標(biāo)TTF-1、Napsin A、SP-A、SP-B中，“TTF-1或SP-B(+)”或者“Napsin A或SP-B(+)”兩個組合對肺原發(fā)腺癌的診斷指數(shù)高于其它幾種指標(biāo)組合，其敏感性和特異性分別高達(dá)90.9％和100％。同理，在乳腺癌中高表達(dá)的四個指標(biāo)MGB1、GCDFP-15、ER和

9、PR中，“MGB1或ER”陽性對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的診斷指數(shù)明顯高于其它幾種組合，其敏感度和特異度分別為91.7％和81.8％。將MGB1、ER、SP-B、TTF-1(或NapsinA)四個指標(biāo)組合鑒別肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的敏感度為91.7％，特異度為81.8％，曲線下面積為0.941，顯著大于標(biāo)準(zhǔn)參考線(AUC=0.5)和其它組合類型(p＜0.05)。
　　(2)QRT-PCR方法檢測BU101和BS106基因在51例原發(fā)乳腺癌中的表

10、達(dá)顯著高于48例原發(fā)肺癌(秩和檢驗，p＜0.05)。
　　(3)55例乳腺癌患者繼發(fā)肺癌的部分臨床病理特征分析表明，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌和肺原發(fā)癌兩組病例在乳腺癌病史長短、肺內(nèi)結(jié)節(jié)數(shù)量、有無胸部放療史、手術(shù)方式(腫物或楔形切除vs.肺葉切除)等方面均無顯著差異(卡方檢驗，p＞0.05)。另從其中兩個特殊病例中可見，乳腺癌患者繼發(fā)肺癌應(yīng)當(dāng)具體問題具體分析，盡可能實施個體化診療方案。
　　[結(jié)論]
　　1.組合性指標(biāo)(MGB1

11、+ER+ SP-B+TTF-1(或NapsinA))能夠較有效地鑒別絕大多數(shù)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌和肺原發(fā)腺癌，可作為乳腺癌患者繼發(fā)肺癌形態(tài)不典型時的輔助鑒別手段，并為此類患者提供臨床分期和個體化治療相關(guān)的臨床病理依據(jù)。
　　2.BS106和BU101基因在乳腺癌中的表達(dá)顯著高于肺癌，可望成為鑒別肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分子指標(biāo)。尚待研究上述基因相應(yīng)的蛋白標(biāo)記物，進一步評價其對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的鑒別診斷能力。
　　3.乳腺癌病史長短和肺