酪氨酸激酶抑制劑IRESSA（易瑞莎）在肝細胞性肝癌靶向治療中作用的研究.pdf

1、原發(fā)性肝細胞性肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的生物學特性非常復雜，腫瘤發(fā)展快，術后復發(fā)率高，預后較差。近年來，一些新的方法及新模式相繼引入肝癌臨床治療，確立了以外科手術為主的肝癌綜合治療概念。提高肝癌治療療效的關鍵在于預防和治療術后復發(fā)，以及選擇合理的綜合治療方案。由于分子生物學的迅猛發(fā)展，使得腫瘤的生物治療成為繼手術、放療、化療之后的第四種治療模式，而分子靶向藥物在多種實體瘤的臨床應用，更充滿了生機和活

2、力。 易瑞莎(IRESSA,gefitinib,ZD1839)是近年發(fā)現(xiàn)的一種小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。IRESSA對許多腫瘤細胞株和動物腫瘤生長均有抑制作用。IRESSA可以抑制細胞增殖，誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡，并具有抗血管生成活性和抗轉(zhuǎn)移特性；還能逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性，增強細胞毒性藥物的生長抑制效應；與放療聯(lián)用時，亦具有添加劑或者協(xié)同效應。 目前研究結果顯示IRESSA可以抑制許多類型癌細胞的生長，

3、但其在肝癌中的治療作用，目前未見系統(tǒng)報道。本研究應用免疫組化染色技術，檢測HCC中酪氨酸激酶受體的蛋白表達特點，分析其與臨床病理之間的關系。并選擇與肝癌發(fā)生、發(fā)展關系密切的表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)作為分子靶，選用相應藥物IRESSA作用于人肝癌細胞，通過MTT試驗，流式細胞儀檢測細胞凋亡、克隆形成等方法，探討應用分子靶向藥物IRESSA治療肝癌的可行性。 研究目的

4、 1.研究酪氨酸激酶受體在HCC中的表達特點，分析其與臨床病理之間的關系，探討酪氨酸激酶受體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，選擇可能的分子靶。 2.選用EGFR酪氨酸激酶抑制劑IRESSA處理人肝癌細胞株，研究IRESSA對肝癌細胞的作用。 3.IRESSA與常用的放化療方法聯(lián)合作用于人肝癌細胞株，探討IRESSA對放化療有無增敏作用。 研究方法 1.酪氨酸激酶受體在HCC中的表達特點及其與臨床病理間的關

5、系 收集臨床HCC患者的組織標本及完整的臨床病歷資料，免疫組化SP法檢測103例人肝癌組織中CD117、EGFR、C-erbB-2的表達，并根據(jù)臨床資料分析與臨床病理間的關系。 2.應用小分子酪氨酸激酶受體抑制劑IRESSA作用于人肝癌細胞株，通過MTT法檢測細胞抑制率，流式細胞儀檢測細胞凋亡的變化。 3.IRESSA與放化療聯(lián)合作用于肝癌細胞，通過MTT法及克隆形成分析判斷有無協(xié)同作用。 研究結果

6、 1.肝癌組織中EGFR蛋白表達陽性率高，總體陽性率為95.15％，且隨著臨床分期及組織學分級增高而呈增強趨勢。 2.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑IRESSA對人肝癌細胞的生長有抑制作用，能夠誘導細胞發(fā)生凋亡，并且其藥效有劑量和時間依賴效應。 3.IRESSA與傳統(tǒng)化療藥物或放療聯(lián)合作用于肝癌細胞，在一定劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)協(xié)同作用，細胞抑制率明顯增加，與單純化療及單純放療相比有顯著性差異(p＜0.05)。 結論

7、 1.肝癌組織中EGFR蛋白表達陽性率高，EGFR可能參與肝細胞的惡性轉(zhuǎn)化及肝癌的進展，可能成為預測HCC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的一項參考指標和HCC治療的分子靶。 2.體外實驗證明，EGFR在人肝癌細胞中呈過度表達，酪氨酸激酶抑制劑IRESSA可誘導細胞凋亡、抑制肝癌細胞的生長。 3.酪氨酸激酶抑制劑IRESSA能夠增加肝癌細胞對放化療的敏感性，提示IRESSA與放化療聯(lián)合應用可提高HCC放化療療效，具有一定的臨床應用前