頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體藥動(dòng)學(xué)、毒性及對(duì)自由基和藥酶的影響.pdf

1、脂質(zhì)體(liposomes)是一種具有長(zhǎng)效緩釋作用的微型囊泡，可以將藥物包封于脂質(zhì)雙分子層內(nèi)。頭孢噻呋鈉(ceftiofur sodium)是第三代廣譜頭孢菌素，在獸醫(yī)臨床上被廣泛用于治療家畜的呼吸道疾病和奶牛乳腺炎。頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體是將頭孢噻呋鈉包封在脂質(zhì)體雙分子層內(nèi)所形成的一種混懸劑。本研究從以下五個(gè)方面來(lái)研究頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體的臨床藥理特點(diǎn)，旨在為頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用提供指導(dǎo)和理論依據(jù)。
　　 1、頭孢噻呋鈉脂

2、質(zhì)體體外釋放度的測(cè)定
　　 通過(guò)動(dòng)態(tài)透析法，用pH值為6.5的PBS緩沖液作為釋放介質(zhì)來(lái)測(cè)定頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體的體外釋放度。結(jié)果顯示，56.48%的頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體在24h內(nèi)釋藥，而頭孢噻呋鈉原料藥2h的累積釋藥率為90%，24h后累積釋放率達(dá)到94.68%。提示頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體的釋放較慢，相對(duì)于頭孢噻呋鈉原料藥來(lái)說(shuō)，具有明顯的長(zhǎng)效和緩釋效果。
　　 2、頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體在牛體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)
　　 通過(guò)給6頭黃牛

3、靜脈注射頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體和頭孢噻呋鈉原料藥，采集血液并用高效液相色譜法測(cè)定一定時(shí)間內(nèi)血液中的藥物濃度，來(lái)考察兩種藥物在黃牛體內(nèi)的藥物代謝情況，獲得頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體在牛體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，單劑量分別靜脈注射頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體和原料藥后，在給藥48 h后仍可檢測(cè)出頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體，說(shuō)明頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體具有長(zhǎng)效作用，在血液中的濃度可以維持在48 h以上。頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體在黃牛體內(nèi)的藥物代謝符合二室開(kāi)放模型，頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體在牛體內(nèi)的

4、消除半衰期(t1/2β)為頭孢噻呋鈉原料藥的2.11倍。這表明，頭孢噻呋鈉經(jīng)脂質(zhì)體包封后具有比單獨(dú)的頭孢噻呋鈉更長(zhǎng)的藥效，可以更有效和方便的用于治療需要長(zhǎng)期給藥的奶牛乳腺炎等疾病。
　　 3、頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體的毒性研究
　　 按1000 mg/kg、500 mg/kg和200 mg/kg體重給15只小鼠腹腔注射頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體，7d后小鼠仍然健康存活；再將56只小鼠隨機(jī)分為7組，即頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體高、中、低劑量組(分別相

5、當(dāng)于臨床劑量的20、10和5倍)，頭孢噻呋鈉原料藥高、中、低劑量組和生理鹽水對(duì)照組，連續(xù)21d腹腔注射頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體和頭孢噻呋鈉后，進(jìn)行血液學(xué)、血清生化學(xué)和組織病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示，小鼠血常規(guī)及生化數(shù)據(jù)經(jīng)t檢驗(yàn)后顯示頭孢噻呋鈉高劑量組對(duì)小鼠有明顯的毒性，脂質(zhì)體高劑量組也有一定毒性，但相比同劑量的原料藥毒性有所降低。肝臟和腎臟病理切片結(jié)果顯示脂質(zhì)體對(duì)小鼠造成的毒性影響明顯比頭孢噻呋鈉小。提示經(jīng)脂質(zhì)體包封后的頭孢噻呋鈉毒性明顯下降，安全性

6、提高。
　　 4、頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體對(duì)小鼠自由基的影響
　　 為測(cè)定頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體對(duì)小鼠肝臟自由基形成的影響，將24只昆明小鼠分為三組，連續(xù)7天腹腔注射頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體、頭孢噻呋鈉和生理鹽水。完成給藥后，處死小鼠并獲取小鼠的肝臟組織，測(cè)定小鼠肝臟組織中SOD的活力，MDA的含量以及抑制羥自由基生成的能力。結(jié)果顯示，性別差異對(duì)SOD、MDA與羥自由基活性沒(méi)有明顯的影響。頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體組的SOD活性(85.40±2.59)

7、明顯高于原料藥組(75.42±3.29)，而MDA含量與羥自由基活性沒(méi)有明顯的差異。頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體組的SOD活性明顯高于頭孢噻呋鈉原料藥組，這提示頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體比頭孢噻呋鈉原料藥更能提高SOD的活性，從而降低由自由基引起的細(xì)胞毒性。
　　 5、頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體對(duì)肝微粒體藥酶的影響
　　 為了解頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體對(duì)肝臟微粒體藥酶的影響，將24只昆明小鼠隨機(jī)分為三組，分別連續(xù)7天腹腔注射2.2mg/kg的頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體和

8、頭孢噻呋鈉原料藥，另外一組不給藥作為空白對(duì)照。完成注射后處死小鼠，采集肝臟，制備肝微粒體并測(cè)定肝臟微粒體中蛋白濃度和細(xì)胞色素b5的含量，NADPH-細(xì)胞色素C還原酶、氨基比林-N-脫甲基酶、紅霉素-N-脫甲基酶以及苯胺羥化酶的活性。結(jié)果顯示，頭孢噻呋鈉脂質(zhì)體對(duì)這五種藥酶均表現(xiàn)出一定的抑制作用，但是與空白對(duì)照相比，除了對(duì)NADPH-細(xì)胞色素C還原酶的抑制作用極顯著外，其余都無(wú)顯著性差異。且這五種酶的活性非常低，這種極低的藥酶活性很好的從根