六茜素制劑的制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立.pdf

1、六茜素為中草藥的抗菌有效成分，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、低毒、無殘留、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，臨床主要用于治療奶牛乳房炎、豬水腫病、豬丹毒以及多種病原菌引起的畜禽消化道疾病。由于在六茜素工業(yè)化生產(chǎn)工藝流程中的重結(jié)晶所用試劑對合成者的身體健康有嚴(yán)重危害，而且六茜素存在極易氧化變質(zhì)降低藥效等問題。因此，本文進(jìn)行了對六茜素的生產(chǎn)工藝流程的改進(jìn)、新制劑的研制、質(zhì)量控制及穩(wěn)定性等方面研究，為六茜素在獸醫(yī)臨床上的正式生產(chǎn)、使用提供科學(xué)依據(jù)。

2、1.六茜素原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)的工藝流程改進(jìn)：先將鄰甲基苯胺與二氧化錳在硫酸的催化下于室溫中經(jīng)氧化得到鄰甲基苯醌混合物，再將其通過水蒸氣蒸餾得到鄰甲基苯醌水溶液，再被保險(xiǎn)粉還原后得到六茜素混合物，最后經(jīng)乙醚萃取、濃縮、1%的亞硫酸氫鈉重結(jié)晶后得到六茜素原料藥。結(jié)果表明此法與其它方法相比具有操作簡單、安全、成本低等優(yōu)點(diǎn)。 2.六茜素制劑的制備：六茜素原料藥通過干燥、稱重、分裝、紫外燈滅菌及封口得到注射用六茜素1號；通過在六茜素原料藥

3、中加入亞硫酸氫鈉及依地酸二鈉制成注射用六茜素2號；通過在六茜素原料藥水溶液中按一定比例加入亞硫酸氫鈉及依地酸二鈉等過程制成六茜素注射液。 3.建立六茜素的含量測定方法：采用反相高效液相色譜法，內(nèi)標(biāo)物為對苯二酚，色譜柱為Symmetry（）C18（4.6mm×150mm，5μm），檢測波長為302nm，流動(dòng)相為甲醇：水（20：80），流速為0.8ml/min。結(jié)果表明六茜素在60μg/ml～140μg/ml范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系Y=

4、0.0086X+0.00416（r=0.9999）。此法具有操作簡便快速、結(jié)果準(zhǔn)確的特點(diǎn)，可用于注射用六茜素1號、2號及六茜素注射液含量的測定。 4.六茜素制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察：注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的考察項(xiàng)目主要包括澄明度測定、無菌檢查、滲透壓測定、溶血性試驗(yàn)、酸度測定、局部刺激性試驗(yàn)、熱原檢查、過敏反應(yīng)試驗(yàn)、含量測定。結(jié)果顯示，注射用六茜素1號、2號為白色晶體，在滅菌注射用水中澄清、無顆粒、無毒、無菌、滲透壓適中、不溶血、pH值為6.

5、1～6.2、無刺激、無熱原、無過敏、穩(wěn)定。六茜素注射液的質(zhì)量也符合注射劑的一般要求。 5.六茜素制劑的穩(wěn)定性研究及其有效期的計(jì)算：穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。（1）六茜素原料藥在高溫（60℃）、干燥、避光條件下放置10d后，其含量變化分別為：第5d為98.15%，第10d為98.23%，外觀色澤、pH、澄明度等均無明顯變化。說明六茜素原料藥在高溫試驗(yàn)條件下很穩(wěn)定。（2）六茜素原料藥在高濕度（相對濕度90%±5

6、%）、室溫、避光條件下放置10d后，其含量變化分別為；第5d為94.81%，第10d為89.03%，顏色由無色變?yōu)榉奂t色，含量明顯下降，有吸濕增重性。說明六茜素原料藥在高濕度試驗(yàn)條件下很不穩(wěn)定。（3）六茜素原料藥在強(qiáng)光（照度為45001x±5001x）、室溫、干燥條件下10d后，其含量變化分別為：第5d為98.15%，第10d為97.83%，外觀色澤、pH、澄明度等均無明顯變化。說明六茜素原料藥在強(qiáng)光照射試驗(yàn)條件下很穩(wěn)定。（4）將六茜素

7、原料的水溶液在室溫、干燥、避光條件下放置10d，其含量變化分別為：第5d為79.15%，第10d為60.83%，顏色由無色先變?yōu)槌渭t色后變?yōu)樽丶t色或黑色，且隨著放置時(shí)間越長溶液越渾濁。說明六茜素原料藥在水中極不穩(wěn)定。（5）將注射用六茜素1號、2號和六茜素注盯液在超常條件（溫度40±2℃，相對濕度75%）下放置6個(gè)月，其含量、外觀色澤、pH、澄明度等均未見明顯變化。說明注射用六茜素1號、2號和六茜素注射液在超常條件下都較穩(wěn)定。（6）注射用