胰島素基本知識

1、1,胰島素治療,2,胰島素發(fā)展歷史,1921年5月，Banting和Best：發(fā)現(xiàn)胰腺組 織中提取物具降糖作用1922年1月，多倫多總醫(yī)院 給一名14歲患嚴重糖尿病患者 注射動物胰提取液的治療獲得 成功。,3,胰島素研究進展1922 提取胰島素 ，治療第一位病人1936 魚精蛋白胰島

2、素，精蛋白鋅胰島素1946 NPH胰島素1951 胰島素鋅混懸液（Lente）1965 人工合成結(jié)晶牛胰島素,1972 單成份胰島素1974 攜帶式泵進行開環(huán)靜脈滴注1980 rDNA人胰島素應用于人類1980 埋藏式胰島素泵1981 胰島素“筆”1990 人工合成

3、第1個胰島素類似物（Humalog）,4,Nobel 獲得者Banting ， Macleod 1923 生理醫(yī)學 發(fā)現(xiàn)胰島素Cori 1947 生理醫(yī)學 糖原酶促轉(zhuǎn)化Houssay 1947 生理醫(yī)學 垂體激素與糖代謝Sanger 1958

4、 化 學 氨基酸序列Leloir 1970 化 學 糖原形成機制Sutherland 1971 生理醫(yī)學 發(fā)現(xiàn)cAMP及其 在糖代 謝的作用Yalow

5、 1977 生理醫(yī)學 放射免疫測定Rodbell 1994 生理醫(yī)學 發(fā)現(xiàn)G蛋白及其 與胰島素細胞內(nèi)級 聯(lián)反應的關(guān)系,5,人胰島素的結(jié)構(gòu),由 A鏈和B鏈組成的含51個氨基酸的多肽其中A鏈包含21個氨基酸 B鏈包含30

6、個氨基酸 A鏈與B鏈通過2個二硫鍵連接,6,A鏈 B鏈 8 9 10 30人 蘇 絲 異亮 蘇豬 蘇 絲 異亮

7、 丙 牛 丙 絲 丙兔 蘇 絲 異亮 絲狗 蘇 絲 異亮 丙馬 蘇

8、 甘 異亮 丙羊 丙 甘 丙,,,不同種屬胰島素一級結(jié)構(gòu)的差異,7,胰島素純化的進展(一）,重結(jié)晶法(1970年以前)含相當多雜質(zhì)：胰島素原、胰島素分解中間物、胰高糖素、生長抑素、胰多肽標準制劑中胰島素原含量達10,000~20,000 ppm (parts per mill

9、ion)，即百萬分之1-2萬單峰胰島素(monopeak insulin)層析法提純雜質(zhì)少于50 ppm,8,單組分胰島素(monocomponent insulin)離子交換樹脂層析法雜質(zhì) < 10 ppm高純度胰島素(highly purified insulin)凝膠層析加離子交換雜質(zhì)少于10 ppm進一步提純的單組分胰島素雜質(zhì)少于1 ppm胰島素純化的進步減少雜質(zhì)蛋白引起的并發(fā)癥胰島素過敏、胰島素抵

10、抗、局部脂肪萎縮,胰島素純化的進展（二）,9,鋅混懸劑緩效胰島素(50年代期),Hallas-Moller，1952年單加鋅，不加魚精蛋白，亦可延長胰島素的作用在pH中性條件下，加入過量的鋅鋅含量：0.15 ~ 0.20 mg/100 iu可使胰島素處于結(jié)晶狀態(tài)，注入皮下后，再溶解，然后被吸收按制備方法的不同，可有不同的制劑：半緩胰島素(semi-lente)，屬作用較快的中效制劑，胰島素處于不定形細粒狀態(tài)，注射后可較快再溶

11、解，被吸收特慢胰島素(ultra-lente)，屬長效制劑胰島素，處于結(jié)晶狀態(tài)，顆粒較大，再溶解較慢緩效胰島素(lente),10,中性魚精蛋白胰島素Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH),屬中效制劑魚精蛋白與胰島素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu，魚精蛋白無多余，二者呈相當?shù)谋确?Isophane proportion)只需加微量的鋅使制劑穩(wěn)定：鋅0.016 ~ 0.04

12、mg/100 iuNPH與RI混合應用時，由于無多余的魚精蛋白，故RI不被吸附，以速效形式存在目前有各種比例的預混胰島素(Premixed insulin) RI / NPH : 20/80， 30/70，40/60，50/50，,11,長效胰島素的發(fā)展,Hagcdorn 1936魚精蛋白(Protamine)為雄魚生殖腺所含的一組堿性蛋白質(zhì)pH中性的胰島素加入魚精蛋白后，其溶解度降低，形成胰島素－魚精蛋白復合沉淀物注射

13、至皮下組織后，蛋白酶將魚精蛋白分解下來，胰島素逐漸釋出有兩種主要的制劑,12,國內(nèi)常用胰島素一覽表,產(chǎn)品名 規(guī)格(U/瓶) 生產(chǎn)廠家 種屬來源 短效（正規(guī)）中性胰島素(RI) 400 U/瓶 上海生物制藥廠 豬 長效胰島素 徐州生化制藥廠（魚精蛋白鋅胰島素PZI)優(yōu)泌林（R,N,預混） 400 U/瓶

14、 禮來 人 優(yōu)泌林（R,N,預混） 300 U/瓶 禮來 人（筆芯） 諾和靈（R,N,預混） 400 U/瓶 諾和諾德 人諾和靈（R,N,預混） 300 U/瓶 諾和諾德 人（筆芯）,,,,,13,魚精蛋白鋅胰島素Protamine Zine Insul

15、in (PZI),屬長效制劑魚精蛋白與胰島素的比例為1.2 mg/100 iu，魚精蛋白有過剩需有過量鋅使制劑穩(wěn)定：鋅0.2 mg/100 iu如PZI與RI混合應用，有一部分RI被魚精蛋白吸附而變?yōu)榫徯ZI約可吸附其本身半量的RI例如PZI 20 U + RI 20 u (1:1混合)約相當于PZI 30 u + RI 10 u (3:1混合),14,人胰島素,化學合成中科院上海生化所：高質(zhì)量的結(jié)晶純品重組DN

16、A：人工合成人胰島素先合成編碼胰島素A鏈，B鏈的DNA序列，將其植入大腸桿菌質(zhì)粒中，提純肽鏈，并用二硫鍵連接起來先合成胰島素原，再用酶裂解人工合成胰島素不含雜質(zhì)，不含雜質(zhì)、胰多肽等,15,人與動物胰島素在生物學活性及藥效學上的差別,總的來說，人胰島素與豬等動物胰島素，藥效作用上甚為相近藥效學上的差別：人正規(guī)胰島素皮下注射后吸收較快，起效時間較早人超緩胰島素較之牛的相應制劑作用較短，需每日注射2次人與動物胰島素在免疫原性上

17、的差別人胰島素的抗原性較牛胰島素為弱較豬胰島素抗原性也輕用人胰島素后，血中針對胰島素抗體的滴度較之使用動物胰島素后為低低血糖問題應用人胰島素后低血糖的發(fā)生較多，可能與強化治療的應用較普遍有關(guān),16,種類 外觀 作用 藥理作用(小時) 治療時間(小時) 開始 高峰 持續(xù) 開始 高峰 有效時間(小時) 普通胰島素 透明 短

18、效 1/2 2—4 5—7 1/2—1 2—4 6—8 半慢胰島素 混濁 短效 1/2 2—4 12—16 1/2—1 2—4 8—10NPH胰島素 混濁 中效 2—4 6—12 24—28

19、1—2 4—10 16—18慢胰島素 混濁 中效 2—4 6—12 24—28 1—2 6—8 14—16PZI胰島素 混濁 長效 4—6 14—24 36+ 4—6 18± 36

20、—72超慢胰島素 混濁 長效 4—6 18—24 36+ 4—6 8—12 24—36,,,,,不同劑型胰島素的作用時間比較,17,胰島素的主要生理作用一、CHO代謝A．增加葡萄糖利用 1．促進組織攝取葡萄糖 2．增加葡萄糖磷酸化 3．增加糖酵解B．減低糖異生C．增加糖原儲存 1．增加肝、肌糖原合成 2．降低

21、糖原分解二、脂肪代謝A．增加脂肪合成B．減少脂肪分解C．降低酮體生成,三、蛋白代謝A．增加蛋白合成 1．增加AA攝取 2．增加蛋白合成B．降低蛋白分解四、核酸代謝A．增加核酸合成 1．提高核酸攝取 2．提高DNA合成 3．提高RNA合成B．促進細胞分裂 C．促進細胞某些方面的分化,18,,胰島素治療,胰島素的臨床應用進展,19,,胰島素治療,胰島素應用適應癥,1.1型糖尿病

22、2.2型糖尿病 1.?細胞功能明顯受損 2.各種應激情況：嚴重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、 心梗、中風等 3.妊娠、分娩、哺乳 4.糖尿病嚴重并發(fā)癥：糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變等 5.無法耐受OHA或肝腎功能受損,20,DM2 Ins應用的障礙●舊觀念 DM2 ▲醫(yī)師僅用OHA，不需用Ins ▲病人不需In/用Ins后變成Ins依賴？●DM2核心——CVD危險性，在DM病程前期

23、或早 期已開始。晚期用已失去預防RF的意義?！窀咭葝u素血癥的致AS→CVD RF？●低血糖癥，體重增加。,21,●DCCT經(jīng)驗（1993）： ▲胰島素強化治療明顯改善1型糖尿病微血管病變 使糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變下降 35-75%。 ▲胰島素強化治療對大血管病變的危險性：不明確。 原因：病例少、年輕?！馯KPDS經(jīng)驗（1998）： ▲新診斷的2型糖尿病：～50%有血管并

24、發(fā)癥 ▲胰島素強化治療可以明顯降低糖尿病微血管病變25%。 ▲胰島素強化治療對糖尿病大血管病變改善不明顯。,新觀念的出現(xiàn),,,,22,對DM1/DM2均應進行強化治療（包括Ins使用），使血糖控制在正常/近正常水平，是完全必要的。ADA Diabetes care 23(Suppl.1) 2000,ADA（美國糖尿病學會）建議,23,胰島素治療方案（一）,普通治療（一般治療）： 控制高血糖癥狀，預防各種急性并

25、發(fā)癥 （酮癥酸中毒、非酮癥性高滲性昏迷）強化治療： 使血糖達到或接近正常水平，預防和延緩 糖尿病遠期并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。,24,,胰島素治療方案（二）,單獨應用胰島素聯(lián)合應用胰島素與口服降糖藥,25,人胰島素的應用： 第一次接受胰島素治療的患者 由于宗教原因拒絕使用動物胰島素的患者 對動物胰島素有過敏反應的患者 使用動物胰島素產(chǎn)生脂肪萎縮的患者 有免疫性胰島素抵抗史的患者 接受強化治

26、療的1型糖尿病患者 在應激情況下需要使用胰島素的2型糖尿病患者 不能使用OHA控制血糖的2型糖尿病患者,劑量調(diào)整PG2h＞150mg/dL 1 u/50mg提前注射早餐前45~60min區(qū)別黎明現(xiàn)象與Somogy反應： G 2Am＞100mg ＜100mg /dL及時增，及時減加餐為重要武器常規(guī)做餐后血糖，避免空腹血

27、糖判定過量： ＞0.7u/Kg維持正常體重出院后調(diào)整抽取劑量準確及自行混合的方法：注射部位對血糖的影響:上臂外側(cè)，腹部，大腿外側(cè)，臀部強調(diào)自我注射,胰島素使用方法與技巧,強化治療可減少慢性并發(fā)癥的危險性,DCCT的結(jié)果視網(wǎng)膜病減少34-78%微量蛋白尿減少39%臨床白蛋白尿減少54%神經(jīng)病變減少60%,強化療法,適應癥:T1DM病人 —無嚴重并發(fā)癥 —常規(guī)治療未能適當控制計劃妊

28、娠的糖尿病婦女妊娠糖尿病2型糖尿?。═2DM）,強化療法,條件病人有主觀愿望病人有能力 —自我監(jiān)測血糖（SMBG） —調(diào)整治療中的可變量 —追求目標熟練的糖尿病治療組,強化療法,副作用低血糖 —發(fā)生率增加 —夜間發(fā)作 —意識喪失體重增加一過性視網(wǎng)膜改變棉絮狀滲出點視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常（IRMA） ——因

29、此應該——緩慢的恢復正常血糖有活動性增殖性視網(wǎng)膜病變不應開始強化治療,強化療法,禁忌癥不自覺性低血糖晚期糖尿病并發(fā)癥活動性增殖性視網(wǎng)膜病腦血管病冠心病預期壽命不超過十年無法自我監(jiān)測血糖,32,1型糖尿病的胰島素治療模式1型糖尿病胰島素分泌絕對不足，需用胰島素終身替代治療。DCCT的研究結(jié)果表明，經(jīng)胰島素“強化治療”，即一日3—4次胰島素注射或用胰島素泵治療(CSII)，血糖降到正?；蚪咏５乃?，能大幅度地降

30、低視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的發(fā)生率或延緩發(fā)展。,33,● 開始劑量的估計：每天0.2—0.4U/Kg體重● 治療模式★ 三餐前RI治療，胰島素用量早餐前＞晚餐前＞中餐前，如空腹血糖仍高★ 三餐前RI+晚餐前NPH：RI—RI—RI/NPH，如空腹血糖仍未滿意控制★ 三短一中或二短二中：RI—RI—RI—NPH，或RI/NPH—RI—NPH★ 混合胰島素（RI/NPH）早晚餐前注射（2/3早餐前，1/3晚餐前）● 劑量調(diào)整★

31、每3—4天調(diào)整1次，每次增減2—6單位 ★ 每次調(diào)整一個種類的胰島素,34,2型糖尿病胰島素治療的模式,OHA聯(lián)合治療，血糖控制無法達標第1階段 白天OHA＋睡前胰島素 血糖控制無法達標第2階段 停用OHA，每天二次胰島素 血糖控制無法達標第3階段 每天多次胰島素（

32、MDI）,,,,,,,,,,,,35,飲食控制及運動治療,非肥胖的2型糖尿病患者,增加磺脲類，雙胍類或?糖苷酶抑制劑（單獨治療或聯(lián)合治療）,失敗,失敗,成功,成功,,,,,,成功：保持血糖控制達標繼續(xù)原治療方案,,開始胰島素治療,36,飲食控制及運動治療,增加雙胍和/或?糖苷酶抑制劑,失敗,失敗,成功,成功,,,,,,失敗,,,增加磺脲類降糖藥,,成功,,肥胖及超重的2型糖尿病患者,,開始胰島素治療,37,2型糖尿病胰島素治療的第1

33、階段（白天OHA＋睡前胰島素）針對應用OHA治療血糖控制仍無法達標的患者,◆ 維持原OHA治療方案◆ 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u ~0.2u/kg （或晚餐時應用70/30預混胰島素）,38,2型糖尿病胰島素治療的第2階段（每天二次胰島素）針對應用白天OHA＋睡前胰島素治療血糖控制仍無法達標的患者,◆ 停用先前OHA◆ 每天二次胰島素治療方案 （70/30預混胰島素）,3

34、9,每天二次胰島素方案,,,Regular,NPH,,,B,S,L,HS,胰島素的作用,B,,,,,,,,40,2型糖尿病胰島素治療的第3階段（每天多次胰島素）針對應用二次胰島素治療血糖控制仍無法達標的患者,◆ 應用每天三次或四次胰島素治療方案◆ 三短一中 或二短二中（早晨70/30預混胰島素， 晚餐短效胰島素，睡前中效胰島素）,41,,,每天多次胰島素治療方案 (MDI),短效,NPH,二