復(fù)旦內(nèi)科新理論新技術(shù)消化性潰瘍講訴

1、消化性潰瘍新概念,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化科,消化性潰瘍,主要是指發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍因與酸性胃液對粘膜的消化作用有關(guān)而得此名與酸性胃液接觸的任何部位均可發(fā)生,消化性潰瘍,臨床研究已有幾百年歷史，對其病因和發(fā)病機制均有了新的認(rèn)識。病因與發(fā)病機制的研究消化性潰瘍的診斷方法消化性潰瘍的藥物治療,一、病因和發(fā)病機制的研究,,病 因,損害性因素：胃酸分泌過多、幽門螺桿菌感染、藥物、胃排空延緩、膽汁返流保護性因素減弱其

2、他：遺傳因素、環(huán)境因素、精神因素,胃酸分泌過多,鹽酸是胃液的主要成分由壁細(xì)胞分泌，受神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)壁細(xì)胞膜上有3種受體：組胺受體，膽堿能受體和胃泌素受體H+由壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵（H+-K+ATP酶）分泌,胃酸分泌增多的相關(guān)因素,壁細(xì)胞數(shù)量增多：正常人平均有10億個壁細(xì)胞，而DU患者平均有19億，可能是由于遺傳和（或）高胃泌素血癥（HP感染）長期刺激有關(guān)壁細(xì)胞對刺激物的敏感性增強：壁細(xì)胞胃泌素受體的親和力增加或?qū)ξ该谒卮碳の杆岱置谟幸?/p>

3、制作用的物質(zhì)如生長抑素（HP感染）減少有關(guān),胃酸分泌增多的相關(guān)因素,胃酸分泌的正常反饋抑制機制發(fā)生缺陷：G細(xì)胞分泌胃泌素，當(dāng)胃竇部pH<2.5時其分泌功能受到明顯抑制迷走神經(jīng)張力增高：釋放乙酰膽堿，直接刺激壁細(xì)胞分泌酸和刺激G細(xì)胞分泌胃泌素,幽門螺桿菌感染,1983年Marshall和Warren從人胃黏膜標(biāo)本中分離成功傳染源：人傳播途徑：口-口途徑、糞-口途徑、胃-口途徑、經(jīng)醫(yī)療器具傳播正常人十二指腸液對Hp有很強的殺菌

4、作用。Hp存活與大量飲水、腸蠕動過快、藥物的使用有關(guān),幽門螺桿菌感染,消化性潰瘍Hp感染情況：十二指腸患者Hp的檢出率為95%~100%胃潰瘍患者Hp的檢出率為70%~85%,幽門螺桿菌感染,消化性潰瘍的復(fù)發(fā)情況經(jīng)制酸藥治療愈合的潰瘍，停藥后年復(fù)發(fā)率為50%~90%，胃潰瘍的復(fù)發(fā)率稍低于十二指腸潰瘍根除Hp治療可降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率，并減少潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生，年復(fù)發(fā)率可降至10%以下,Hp的致病機制,Hp是一種微需氧革蘭陰性菌，

5、呈螺旋狀，有鞭毛人胃粘膜是它的自然定植部位尿素酶；VacA、CagA蛋白；酯酶和磷脂酶A產(chǎn)生IL-8、IL-6、IL-1?、TNF-?等細(xì)胞因子和NO等細(xì)胞毒性介質(zhì)，導(dǎo)致一氧化氮合酶和COX-2的表達(dá)與上調(diào)，參與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、MALT的形成,Hp與胃酸分泌的關(guān)系,有關(guān)Hp感染的動物模型的研究提示：Hp感染后H+-K+ATP酶mRNA基因表達(dá)下調(diào)， H+-K+ATP酶合成減少，酸分泌下降清除Hp后H+-K+ATP酶m

6、RNA基因表達(dá)恢復(fù)，胃酸分泌恢復(fù)，進(jìn)一步證實Hp有抑制胃酸分泌作用,Hp與胃酸分泌的關(guān)系,Hp感染的胃竇炎患者在清除Hp治療后，胃壁細(xì)胞H+-K+ATP酶mRNA基因表達(dá)較清除Hp前明顯增高對返流性食管炎患者，則認(rèn)為Hp感染對之有好處，清除Hp后GERD的發(fā)生率會明顯增加，這都與Hp能抑制胃酸分泌有關(guān),Hp與消化性潰瘍的關(guān)系,Hp導(dǎo)致消化性潰瘍的確切機制尚未闡明。幽門螺桿菌、宿主和環(huán)境3個因素在DU發(fā)病中的作用統(tǒng)一。HP感染/吸煙

7、、應(yīng)激和遺傳導(dǎo)致十二指腸球部酸負(fù)荷增加（酸沉淀結(jié)合膽酸，HP存活），十二指腸球部代償胃上皮化生（HP定植），引起十二指腸炎癥，削弱粘膜的防御和修復(fù)功能，在胃酸/胃蛋白酶的侵蝕下最終DU發(fā)生。,Hp與消化性潰瘍的關(guān)系,對HP引起胃潰瘍的發(fā)病機制研究較少HP感染引起胃粘膜炎癥，削弱胃粘膜的屏障功能胃潰瘍好發(fā)于非泌酸區(qū)與泌酸區(qū)交界處的非泌酸區(qū)側(cè),藥 物,NSAID，阿司匹林規(guī)律性服用阿司匹林較不用者胃潰瘍的患病率高出3倍腸外途徑

8、給藥也可引起胃潰瘍機制：直接局部作用破壞胃粘膜屏障；抑制環(huán)氧合酶（COX）減少前列腺素的合成,胃粘膜保護作用,黏液/碳酸氫鹽屏障胃粘膜屏障的完整性豐富的粘膜血流上皮細(xì)胞的再生前列腺素表皮生長因子,胃粘膜保護作用,黏液和重碳酸鹽需結(jié)合才能形成有效的屏障黏液形成的非流動層能阻礙氫離子的逆彌散重碳酸鹽產(chǎn)生跨粘膜層的H+梯度，胃內(nèi)pH為2的情況下，上皮表面黏液層內(nèi)pH為7,遺 傳 因 素,消化性潰瘍的家庭群集現(xiàn)象，HP感染的“家

9、庭群集”（familial clustering)單卵雙生患同類型潰瘍病占50%，雙卵雙生14%,環(huán)境因素和精神因素,顯著的地理環(huán)境的差異明顯的季節(jié)性，秋冬和冬春之交吸煙：增加胃酸、胃蛋白酶分泌；血管收縮；抑制胰腺分泌碳酸氫鹽；幽門括約肌張力減低；影響胃粘膜前列腺素合成食物：酒、濃茶、咖啡刺激胃酸分泌應(yīng)激和心理因素：可通過迷走神經(jīng)機制影響胃十二指腸分泌、運動和粘膜血流的調(diào)控,二、消化性潰瘍的診斷方法,,診 斷 方 法,病史，慢

10、性病程、周期性發(fā)作和節(jié)律性中上腹痛內(nèi)鏡檢查X線鋇餐檢查,內(nèi) 鏡 檢 查,活動期：A1為白苔，常有小出血，周圍充血水腫明顯；A2黃或白苔，無出血，周圍充血水腫減輕愈合期：H1周圍腫脹消失，粘膜呈紅色，伴有新生血管；H2潰瘍變淺、變小，周圍粘膜發(fā)生皺摺疤痕期：S1為紅色疤痕期；S2為白色疤痕期,內(nèi)鏡檢查,Forrest分級Ia噴泉樣出血Ib活動性滲血IIa血管顯露IIb附著血凝塊IIc黑色基底III基底潔凈,X線鋇餐檢查

11、,龕影潰瘍項圈食管返流胃下垂皮革胃,Hp感染的檢測,侵入性檢查：病理組織學(xué)檢查、快速尿素酶試驗、Hp的培養(yǎng)非侵入性檢查：血清學(xué)檢查、尿素呼氣試驗、糞便Hp抗原的檢測、尿素血液試驗、PCR方法,幾種檢測方法的比較,侵入性檢查患者痛苦較大，準(zhǔn)確性高，存在一定的假陰性血清學(xué)檢查快速簡單，易于操作，重復(fù)性好，但Hp根除后，血清抗體仍持續(xù)存在6~8個月，可作為臨床診療的初篩試驗，不作為根治率的考核依據(jù)呼氣試驗?zāi)芊从橙窰p感染狀況，

12、目前作為抗Hp藥物療效監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)，但價格較貴,幾種檢測方法的比較,糞便抗原（HpSA）的檢測方法在價格上比較便宜，且易于操作，但假陽性較高，不作為殺菌治療后監(jiān)測療效的一線檢查方法尿素血液實驗與尿素呼氣試驗相似，主要用于年齡、精神因素影響呼氣樣本的收集PCR方法假陽性較高,三、消化性潰瘍的藥物治療,,抑酸治療的要求,治療消化性潰瘍的目的,緩解臨床癥狀促進(jìn)潰瘍愈合防止?jié)儚?fù)發(fā)減少并發(fā)癥,H2受體拮抗劑的應(yīng)用,西米替丁雷尼替丁

13、法莫替丁尼扎替丁羅沙替丁,質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用,核心部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為苯并咪唑環(huán)，取代基的種類和部位不盡一致在酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為次磺酰胺，后者與質(zhì)子泵α亞基中的半胱氨酸巰基形成二硫鍵，不可逆地抑制質(zhì)子泵的活性,常用的質(zhì)子泵抑制劑,奧美拉唑：第一個應(yīng)用于臨床（Losec）蘭索拉唑：有較強的親脂性，能迅速透過壁細(xì)胞膜潘妥拉唑：很少經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，不良反應(yīng)輕微雷貝拉唑：很少經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，不良反應(yīng)輕微埃索美拉唑 左

14、旋奧美拉唑，更好的生物利用度及代謝動力學(xué)特征,質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用,抑制胃酸作用迅速、完全可抑制酸分泌的90%可迅速控制癥狀使?jié)冇蠈U2周愈合率為70%，4周愈合率為90%，6~8周幾乎全部潰瘍愈合,長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的安全性,療程最長達(dá)5.2年高胃泌素血癥，刺激腸嗜鉻樣細(xì)胞（ECL）動物實驗顯示長期喂飼質(zhì)子泵抑制劑，1~2年后可出現(xiàn)類癌臨床上未發(fā)現(xiàn)明顯ECL增生和類癌患者,長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的安全性,低胃酸與細(xì)菌過

15、度生長，胃內(nèi)亞硝基化合物濃度 PH<3，20分鐘，胃液有效殺菌長期抑酸治療與萎縮性胃炎發(fā)生的關(guān)系 無證據(jù),Hp感染的治療,應(yīng)用有殺菌作用的藥物清除指藥物治療結(jié)束時Hp消失根除指藥物治療結(jié)束后至少4周無Hp復(fù)發(fā)臨床上要求達(dá)到Hp根除，消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率可大大降低,體外藥敏試驗,在中性條件下Hp對青霉素最為敏感對氨基糖甙類、四環(huán)素類、頭孢霉素類等高度敏感對大環(huán)內(nèi)酯類、呋喃類、氯霉素等中度敏感對鉍劑中度敏感,

16、Hp感染的治療,單一藥物治療聯(lián)合治療可提高Hp根治率三聯(lián)療法：2周 1、 CBS240mg+阿莫西林500mgbid+甲硝唑400mgbid 80%~90% 2、質(zhì)子泵抑制劑bid+克拉霉素500mgbid+阿莫西林500mgbid 3、枸櫞酸鉍雷尼替?。≧BC）含CBS240mg 雷尼替丁300mg 4周 62%~77% 亦可加阿莫西林或克拉霉素 89%或83%,影響療效的因素,胃內(nèi)環(huán)境的影響 藥物的理化特性

17、、脂溶性以及胃內(nèi)pH范圍的活性和穩(wěn)定性Hp對抗生素的耐藥性 耐藥突變株 呋喃唑酮被推薦替代甲硝唑、克拉霉素,治療失敗的原因,患者有關(guān)的因素：依從性差；耐藥菌株治療有關(guān)的因素：亞太地區(qū)與歐洲療程一周，美國療程10-14天,失敗后的治療策略,重復(fù)原治療方案，但劑量、療程作調(diào)整改變治療方案 避免再次用甲硝唑，可換成替硝唑、四環(huán)素、呋喃唑酮或喹諾酮類應(yīng)用四聯(lián)療法 PPI+鉍劑+四環(huán)素+甲硝唑（呋喃唑酮）,抗Hp治療的對象,Hp相關(guān)

18、性胃、十二指腸潰瘍難治性或復(fù)發(fā)性胃、十二指腸潰瘍已有出血、穿孔等并發(fā)癥需要手術(shù)的胃、十二指腸潰瘍,胃粘膜保護藥的應(yīng)用,硫糖鋁 胃液pH為2~3時其附著作用最強鋁碳酸鎂前列腺素E鉍劑,胃腸動力藥物的應(yīng)用,胃復(fù)安 中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑，錐體外系反應(yīng)、泌乳素升高多潘立酮 外周多巴胺D2受體拮抗劑西沙必利 非選擇性5-HT4受體激動劑，QT間期延長伊托必利 阻滯多巴胺D2受體、抑制乙酰膽堿酯酶莫沙比利