血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑研究進展與臨床應用

1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑研究進展與臨床應用,近年來，以高血壓和冠心病為代表的心血管疾病已成為嚴重影響人類健康的主要疾病之一，各種治療心血管疾病的藥物不斷面世?？ㄍ衅绽–aptopril）、依那普利（Enalapril）等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）在臨床抗高血壓的治療中得到了廣泛應用。ACEI 是20 世紀80 年代發(fā)展起來的一類新型抗高血壓和抗

2、充血性心力衰竭藥，并在抗高血壓藥作用途徑方面取得了突破，WHO 于1993 年建議將其作為治療輕度高血壓的首選藥物。,發(fā)展歷史,1970 年， 巴西科學家從蛇毒中分離出多種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的物質(zhì)，同年研制出首個ACEI 并命名為卡托普利，于1981 年在美國上市；1976 年，日本藥學家從酞嗓系列誘導體中篩選出第2 代ACEI 藥物依那普利，并于1984 年在德國上市。之后ACEI 的研究發(fā)展迅速，上市新藥近百種，用于臨

3、床達20 種，如賴諾普利（Lisinopril，1987 年在美國和新西蘭上市）、福辛普利（Fosinopril，1991 年在美國上市）、佐芬普利（Zofenopril，2001 年在意大利上市）等。,作用機制與結(jié)構(gòu)特點,腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是人體調(diào)節(jié)血壓的重要激素系統(tǒng)。當血壓降低時，腎臟分泌腎素，血管緊張素原在腎素催化下水解產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ經(jīng)ACE 作用而形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ具有很強

4、的收縮血管活性，使血壓升高；AngⅡ也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮（ALD），ALD能促進腎臟對水和鈉離子的重吸收，增加體液容量，升高血壓。ACEI 均有2-甲基萘氧丙醇胺-L-脯氨酸分子片段，通過與ACE 活性部分的鋅配位體結(jié)合而發(fā)生作用， 根據(jù)其結(jié)合基團可分為三類：①以巰基結(jié)合，如卡托普利；②以磷酸基結(jié)合，如福辛普利；③以羧基結(jié)合，如依那普利。ACEI 與ACE 的親和力較強， 結(jié)合后抑制其活性， 阻斷較低活性的AngⅠ轉(zhuǎn)化為高活性

5、的AngⅡ，抑制ALD 的分泌，從而發(fā)揮其多方面的藥理作用。,藥理作用與臨床用途,降低血壓,抑制RAS: ACEI 對血漿中的RAS 有直接抑制作用，通過抑制ACE 的活性，使血漿中的AngⅡ濃度降低，對抗AngⅡ的縮血管作用。在人體的腎臟、腦、心臟等局部組織中也存在血管緊張素受體， 局部組織的RAS 對血管緊張度的調(diào)控起重要作用，ACEI 對組織中的ACE 也有抑制作用， 是血壓平穩(wěn)下降的重要環(huán)節(jié)。,降低交感神經(jīng)興奮性: AngⅡ可

6、促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（NE），ACEI 通過降低AngⅡ水平，使交感神經(jīng)興奮性下降，減少NE 的合成和釋放，使血管舒張，血壓下降。,抑制緩激肽降解: ACE 是一種激肽酶， 可降解緩激肽，緩激肽具有較強的擴血管作用。ACEI 抑制ACE 活性，使緩激肽降解減少，從而保留其擴血管作用。,減少ALD 分泌: ACEI 通過減少AngⅡ?qū)Π衅鞴俚淖饔?，使ALD 釋放減少，減輕水鈉潴留，有利于降低血壓，減輕心臟負荷。因為AC

7、EI 在擴張血管、減少外周阻力、調(diào)節(jié)體液平衡方面的明顯效果，使其成為臨床一線抗高血壓藥物。ACEI 可用于輕、中度和嚴重高血壓，其作用與年齡和性別無關(guān)，單藥治療對60%～70%的高血壓患者都有效， 在血壓下降的同時不引起反射性心率加快，不出現(xiàn)水鈉潴留。ACEI 與利尿劑合用可增加ACEI 的作用，與鈣離子拮抗劑合用可增加各自的作用，與β 受體阻斷劑合用作用增加較少。,改善心臟功能,心肌重構(gòu)包括心室壁變薄、心腔擴張和心肌肥厚，高血壓是引起

8、左心室肥厚（LVH）的重要原因。LVH 可導致心室舒張功能減退，并逐步出現(xiàn)收縮功能障礙、心肌泵血減少及心力衰竭。AngⅡ能刺激心肌細胞增生， 參與心肌肥厚的發(fā)病過程。ACEI 抑制腎素和AngⅡ的活性，阻止緩激肽降解，擴張血管，降低心室壁的張力和膨脹程度， 減少對心肌細胞壁肥厚因子的刺激，從而抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。對培哚普利的研究證實，其具有持續(xù)24 h 的良好降壓作用，并能顯著阻止和逆轉(zhuǎn)LVH。,ACEI 能擴張冠狀動脈，減輕心臟前后

9、負荷，降低心肌耗氧，對抗心臟RAS 的縮血管和水鈉潴留作用，中斷心力衰竭時的心臟惡性循環(huán)。研究表明，ACEI 對輕、中、重度心力衰竭均有效，可顯著降低心力衰竭患者的死亡率，是公認的治療和預防慢性心力衰竭的首選藥物。,ACEI 可通過抑制RAS、清除氧自由基、改善血流動力學來增加冠脈血流量，改善心肌缺血，保護心臟收縮功能，減少心肌缺血-再灌注損傷。對苯那普利的研究發(fā)現(xiàn)，其可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，促進缺血-再灌注心肌肌質(zhì)網(wǎng)Ca2＋-ATP 酶活性

10、恢復，減少氧自由基損害，減輕缺血-再灌注心功能損傷。,抗動脈粥樣硬化,AngⅡ能誘導原癌基因C-fos、C-myc、C-jun 及生長因子的基因表達，導致血管細胞的生長和增殖，并有助于內(nèi)皮細胞釋放嗜酸性化學物質(zhì)，使嗜酸粒細胞黏附和聚集，最終誘發(fā)粥樣斑塊形成。另外，細胞內(nèi)鈣超載也可導致動脈粥樣硬化。ACEI 通過抑制AngⅡ生成、降低細胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。氧自由基（ORF）是血管內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白氧化的重要因素，AC

11、EI 抑制兒茶酚胺氧化產(chǎn)生的自由基而發(fā)揮其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保護損傷的心肌，同時還可起到強化內(nèi)皮源舒張因子的作用，使其調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化，避免血栓形成。實驗證明，喹那普利具有降低血漿膽固醇和三酰甘油的作用，使動脈粥樣硬化明顯減輕。,保護腎臟作用,RAS 使腎血流量和腎小球濾過性下降，遠曲小管鈉轉(zhuǎn)運增加，導致水、鈉排泄減少，是多種腎病發(fā)生及發(fā)展的重要因素。ACEI 在藥理上阻斷RAS，抑制腎內(nèi)AngⅡ生成，擴張腎動脈，同時增

12、加腎血流量，增加腎小球濾過率，有利于尿鈉的排泄，減緩慢性腎臟疾病和腎臟損傷的發(fā)展。同時，ACEI 還可降低腎小球毛細血管壓和減少蛋白濾過，蛋白尿的減少可減輕腎小管間質(zhì)的損傷， 從而減慢有糖尿病和無糖尿病性腎臟病的發(fā)展，對保護腎臟起到重要作用。臨床研究證實，低分子肝素與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病，能減輕腎小球高濾過狀態(tài)和細胞外基質(zhì)過度聚積，延緩腎小球硬化.,增加胰島素敏感性,胰島素敏感性降低是血壓升高的重要機制之一，理想的抗高血壓藥物應

13、在降壓的同時能對糖和脂的代謝也有改善作用。ACEI 可增加骨骼肌中己糖激酶的活性，使內(nèi)源性緩激肽增多，改善骨骼肌對葡萄糖的攝取，促進糖的利用，從而提高高血壓患者對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，使血糖容易控制。運動練習結(jié)合雷米普利治療能促進肌肉GLUT-4蛋白含量增加及收縮肌肉釋放緩激肽， 改善胰島素的敏感性。研究證實，ACEI 可在降低血壓的同時有效防止心力衰竭患者2 型糖尿病的發(fā)生。,抗腫瘤作用,研究證實，ACEI 在體內(nèi)外試驗中具

14、有抑制腫瘤生長、抗腫瘤血管生成、抑制細胞外基質(zhì)降解和治療腫瘤惡病質(zhì)等廣泛作用。其作用機制可能與抑制RAS 活性、抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子生成、抑制金屬蛋白酶活性及抑制蛋白降解有關(guān)。有學者對應用ACEI 降壓治療的1 559 例患者及應用其他降壓藥治療的3 648 例高血壓患者進行了比較，發(fā)現(xiàn)腫瘤患病及病死的相對危險度均有所下降。對卡托普利的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌發(fā)病危險降低。,安全性評價,ACEI 不良反應輕

15、微，副作用少，有較好的耐受性。常見不良反應為刺激性和持續(xù)性干咳，夜間加劇，可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)，發(fā)生率為3%～22％，停藥后可消失。首劑給藥及藥物劑量增加時容易導致低血壓，治療前患者血漿腎素和AngⅡ濃度越高，越容易發(fā)生低血壓。因此，應在使用前停用利尿藥，從小劑量開始，并密切觀察患者的血壓情況。其他不良反應有蛋白尿、急性腎功能損害、血管性水腫、高鉀血癥及胎兒畸形等。用藥中應避免藥物相互作用而導致不良反應，ACEI 與非甾體抗炎藥聯(lián)