林小燕肺癌化療的個體化選擇

1、晚期非小細胞肺癌化療的優(yōu)化和個體化選擇,福建醫(yī)科大學腫瘤中心福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤內科 林 小 燕,主 要 內 容,一線化療 藥物的選擇 用藥方式：單藥？聯(lián)合？ 病理組織類型對化療選擇的影響維持治療新進展二線化療生物標志物的療效預測,3,晚期NSCLC一線化療的復雜抉擇,多西他塞長春堿類吉西他濱紫杉醇培美曲賽鉑類,單藥聯(lián)合 2藥？ 3藥？,腺癌鱗癌大細胞癌其它,迅速選

2、擇正確有效的治療方案是NSCLC一線治療的最大挑戰(zhàn),療效安全性耐受性QoL其它,何種藥物？,何種方案？,有何風險與獲益？,何種病理類型？,,* p<0.000001,Meta-analysis：化療/支持治療 vs. 支持治療Burdett Sarah, 2007 WCLC,* p<0.000001,Delbaldo C. et al., JAMA 2004; 292:470,比較二藥方案和單藥或三藥方案治療晚期N

3、SCLC的薈萃分析,,E1594: 生存結果 (所有隨機病例）,,,,,,順鉑/紫杉醇順鉑/吉西他濱順鉑/泰索帝卡鉑/紫杉醇,,,1.0,,0.8,,0.6,,0.4,,0.2,,0.0,,,0,,5,,10,,15,,20,,25,,30,Months,,,,晚期NSCLC一線化療療效,分析結果顯示出在第三代新藥含鉑方案間總的緩解率近似.含G及含D方案顯示能夠延長TTP時間，減少近期復發(fā)風險含P方案顯示有近期復發(fā)風險21%的

4、相關增加,G. Francesco 2007 WCLC: Proffered paper,Meta-analysis：新藥含鉑方案一線治療NSCLC比較Grossi, Francesco 2007WCLC,,,,JMDB: Phase III PC vs GC Trial: 試驗設計,,R,,,N = 1725,1st line treatment for advanced NSCLC,Primary endpoint: Overa

5、ll survival (non-inferiority)Secondary endpoints:RR, Response duration, PFS, TTP, TTF, Tox,Scagliotti et al. WCLC 2007: PRS-03.,Pemetrexed 500 mg/m2 + Cisplatin 75 mg/m2,Gemcitabine 1250 mg/m2 d 1, 8 + Cisplatin 75

6、mg/m2,Q 3 weeks x 6 cycles,,Pemetrexed vs. Gemcitabine with Cisplatin ; 基于組織學類型中位生存時間(Scagliotti),,,基于組織學類型的療效,,,,,老年晚期NSCLC患者一線化療,◆未曾治療的老年晚期NSCLC患者◆年齡≥70歲（中位年齡74歲） ◆ PS=0-2（0～1 76%）◆ N=191,最佳支持治療,NVB 30mg/m2 d1,d

7、8,,,,ELVIS（Italian，1999）首個針對老年晚期NSCLC患者的多中心III期臨床研究,Takeda et al. Proc ASCO 2005, Abstract 7009.,隨機分組,ELVIS（Italian，1999）,Gridelli, C. Oncologist 2001;6(Suppl 1):4-7,MILES（ Italian，2000）,迄今最大的一項針對老年晚期NSCLC的多中心III期臨床研究入

8、組698例晚期NSCLC患者（年齡≥70歲） 隨機接受 GEM、NVB或GEM+NVB治療,MILES（ Italian，2000）,GEM+NVB組較NVB、GEM單藥組未顯示出明顯生存優(yōu)勢,JNCI, Vol. 95, No. 5, 362-372, March 5, 2003,IFCT-0501研究,Oral presentationWeekly paclitaxel combined with monthly carbopl

9、atin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) E. A. Quoix , et al. # LBA2,ASCO 2010 – Elisabeth Quoix, et al., Abstract #

10、 LBA2,研究設計,ASCO 2010 – Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,長春瑞濱30mg/m2或吉西他濱1150mg/m2,卡鉑AUC=6紫杉醇90mg/m2,III/IV期NSCLC年齡:70~89PS 0-1N=451,厄羅替尼150mg/d,首要終點:OS次要終點:PFS,RR,安全性,分層因素PS(0-1 vs 2)年齡(≤80 vs >80

11、)分期(III期 vsIV期),R,,單藥組,雙藥組,研究結果-OS(ITT人群),ASCO 2010 – Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,研究結果-PFS(ITT人群),ASCO 2010 – Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,血液學毒性(418*可評估病人),*3個病人沒有接受任何化療,ASCO 2010 – Elisabeth Qu

12、oix, et al., Abstract # LBA2,非血液學毒性(418 可評估病人),ASCO 2010 – Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,晚期或轉移性NSCLC一線化療: 我們已經(jīng)獲得的共識,第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSCLC治療的基石，較老藥含鉑方案生存絕對改善 6% 兩藥含鉑方案的療效和生存優(yōu)于三藥方案 老年合適患者 (> 70 years) 與年輕患

13、者一樣可從標準化療中獲益。非選擇患者中，應推薦患者接受第三代化療藥物單藥治療力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；NSCLC領域中第一個基于病理類型選擇方案,,維持治療新進展,維持治療：NSCLC新的治療模式,維持治療的理想特征,不同的“維持化療”方式,繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期一線兩藥化療藥物中某一化療藥物維持治療二線治療的化療藥物提前應用,繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期,3-4周期后延長化療將

14、導致毒性累積，但沒有確切的療效(生存)優(yōu)勢,Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002; 20(5): 1335–1343.von Plessen C et al. Br J Cancer 2006; 95(8): 966-73.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(33): 5233–5239.,紫杉醇用于維持治療：II 期研究設計,,,NSCLC患者III

15、B 或IV期一線4周期 紫杉醇＋卡鉑 能耐受繼續(xù)化療,主要終點：緩解率PFS,Belani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.,n＝390,,n＝130(33.3%),CR+PR+SD,1:1,arm1:P100mg/m2/w +Carb(AUC6) d1 for 3/4warm2:P100mg/m2 Carb (AUC2) for 3/4warm3:P150

16、 mg/m2 1st &100mg/m2 2nd &Carb (AUC 2) w for 6/8w,紫杉醇用于維持治療：生存率,未達統(tǒng)計學顯著性差異,Belani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.,健擇/順鉑一線化療獲益患者以健擇單藥維持治療顯著延長TTP達到6.6個月,健擇®組：6.6個月BSC組：5.0個月,研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療,32%,

17、Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,二線治療的化療藥物提前應用,,,Stinchcombe T E, and .Socinski MA. J Thorac Oncol. 2009; 4(2): 243-50.,NSCLC維持治療2010年ASCO,吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療后吉西他濱維持治療 (#7506)IFCT-GFPC 0502研究(#7507),吉西他濱聯(lián)合卡

18、鉑后吉西他濱維持治療研究,Oral presentationPhase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive care (BSC) verse BSC,following standard combination thearapy with gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanc

19、ed NSCLCChandra, et al.Phase III trial # 7506,研究設計,ASCO 2010 – Chandra, et al., Abstract # 7506,維持治療,首要終點:OS次要終點:ORR,PFS,安全性,研究結果-OS,ASCO 201

20、0 – Chandra, et al., Abstract # 7506,研究結果-PFS,ASCO 2010 – Chandra, et al., Abstract # 7506,相關不良反應,ASCO 2010 – Chandra, et al., Abstract # 7506,IFCT-GFPC 0502研究,Oral presentationMaintenance with either gemcitabine or erl

21、otinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III studyM. Perol, et al.Phase III trial

22、 # 7507,研究設計,ASCO 2010 – M. Perol, et al., Abstract # 7507,首要終點:PFS次要終點:OS,毒性,癥狀控制,EGFR statue,腫瘤組織EGFR-IHCEGFR-突變,,健擇®、厄洛替尼維持治療顯著延長PFS,ASCO 2010 – M. Perol,

23、et al., Abstract # 7507,與對照組相比，健擇®和厄洛替尼維持治療均可顯著延長PFS，但健擇®維持治療的數(shù)據(jù)更優(yōu),循征醫(yī)學維持治療結果的思考,毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成為可能換藥維持的獲益藥物均為二線治療有效藥物延長TTP意味著延緩癥狀的出現(xiàn)延長生存意味著此種治療模式的合理性患者的狀況是維持治療的基礎,NSCLC二線治療,,多西他賽（ 多西紫杉醇 ）,力比泰® （ 培美曲

24、塞 ）,EGFR-TKI,力比泰®vs.多西他賽二線治療NSCLC(JMEI),研究設計：力比泰®對照多西他賽的隨機III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉移性NSCLC患者分層因素ECOG PS 0/1 vs. 2III期 vs. IV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:158

25、9-1597.,,,力比泰®組的OS與多西他賽組相近,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,與多西他賽相比，力比泰®治療非鱗癌患者的療效更好,WCLC 2007 – Peterson P et al., Abstract # P2-328,,與多西他賽相比，力比泰®安全性更好,力比泰®的血液學毒性更低,Hanna et al. J Clin On

26、col 2004;22: 1589-1597.,,生物標志物的療效預測,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修復交叉互補基因1）,是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類DNA 損傷修復基因，位于19號染色體長臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識別。臨床研究已證實ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負相關，，即表

27、達水平低的患者對鉑類藥物敏感，反之表達水平高的患者表現(xiàn)耐藥。 ERCC1 基因高表達與順鉑化療的療效呈負相關。,,,對照組泰索帝/卡鉑,試驗組ERCC1水平,基因型B1泰索帝/順鉑（低ERCC1 mRNA表達）,研究設計,1:2,基因型B2泰索帝/吉西他濱高ERCC1 mRNA表達,,,ERCC1特征：藥物遺傳學,Rosell et al. ASCO 2005. Abstract 7002,隨機分組,ERCC1 Profi

28、ling: Response Accordingto Treatment Arm,Cobo et al. J Clin Oncol 2007;25:2747-54.,* Control vs Genotypic (p=0.02)+ Control vs Low Genotypic (p=0.03),ERCC1陽性表達可作為鉑類耐藥的預測因子共識級別：2B目前還不足以推薦檢測ERCC1作為NSCLC的治療依據(jù)共識級別：2B,關于

29、ERCC1的共識,RRM1 （ribonucleotide reductase subunit M1） ：核糖核苷酸還原酶M1,核糖核苷酸還原酶是DNA合成途徑的限速酶，催化二磷酸核糖核苷酸轉化為二磷酸脫氧核糖核苷酸， 包括M1、M2兩種亞型。多篇文獻報道RRM1高表達者健擇化療不敏感RRM1也同樣和氨甲喋啉、培美曲塞的耐藥相關，但和多西紫杉醇、長春瑞濱、足葉乙甙無關，且長春瑞濱加入吉西他濱會消除RRM1表達對總生存期的作用,100例

30、接受含健擇化療的患者RRM1 mRNA低表達者GP方案顯著獲益中位生存期明顯延長 (13.7 月 vs 3.6月，P＝0.009)RRM1 與ERCC1mRNA均低表達者GP方案顯著獲益中位生存期明顯延長 (未獲得 vs 6.8月，P＝0.016),Rosell, et al. Clinical Cancer Research, 2004 ,2(10), 1318–1325,接受健擇/順鉑治療的晚期NSCLC患者中RRM RNA

31、 表達情況與生存的關系,RRM1過度表達可作為吉西他賓耐藥的預測因子共識級別：2B目前還不足以推薦檢測RRM1作為NSCLC的治療依據(jù)共識級別：2B,關于RRM1的共識,β –tubulinⅢ陽性表達可能是抗微管類藥物敏感的預測因子共識級別：2B目前還不足以推薦檢測β–tubulinⅢ作為NSCLC的治療依據(jù)共識級別：2B,關于β –tubulinⅢ的共識,生物標志物的預后和療效預測,Getting the Right dr