ugt1a1檢測與個體化治療及吉爾伯特綜合征診斷

1、UGT1A1檢測指導下的個體化治療和吉耳伯特綜合癥診斷,醫(yī)學檢驗中心,目 錄,開普拓® UGT1A1檢測指導下的晚期結(jié)直腸癌個體化治療Gilbert 綜合征患者血UGT1A1 基因檢測及臨床意義,1.隨著當前(結(jié)直腸癌)CRC等腫瘤的治療進入到以單抗和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物為代表的個體化治療的時代，個體化治療的概念已經(jīng)深入人心。UGT1A1基因型檢測第一個在化療藥物中開展個體化治療符合時代的需要。2.幫助臨床醫(yī)

2、生監(jiān)測管理不良反應，增強用藥信心，積累合理用藥經(jīng)驗。3.在基因檢測的前提下探索優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌(mCRC)患者伊立替康的治療劑量。4.診斷 Gilbert 綜合征,開展UGT1A1 基因型檢測的背景及優(yōu)勢,UGT1A1的定義,尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A2

3、直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。,UGT1A1 在伊立替康代謝中的作用,UGT1A1 位于肝細胞中 ，參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一結(jié)合反應的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達到物質(zhì)代謝、解毒的目的伊立替康主要在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物SN-38。然后SN-38被UGT1A1結(jié)合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物（SN-38葡萄糖醛酸，SN-38G）,（羧酸酯酶）,,UGT1A

4、1*6是71位密碼子發(fā)生突變（G71R），導致酶活性降為野生型的30%~49％，其突變頻率在東亞人群中（日本、韓國和中國）約為13。UGT1A1*28為基因啟動子區(qū)TA序列多次重復，其中純合野生型為（TA）6/（TA）6，常見突變?yōu)椋═A）7和（TA）5兩種等位基因。,UGT1A1 基因型的檢測對野生型患者用藥有何優(yōu)化作用,2011年在 臨床腫瘤學雜志(JCO)上發(fā)表了一篇根據(jù) UGT1A1 基因型研究伊立替康耐受劑量的文章

5、，提出完全野生型的患者（ 6/6 ）其常規(guī)的180mg/m2的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個體化治療的部分。因此，從長遠來看UGT1A1 基因型的檢測還可以在野生型患者中進一步優(yōu)化開普拓的使用劑量。,*Giuseppe Toffoli, J Clin Oncol. 2010;2 :866-871.,FDA已推薦檢測該基因型，但非強制檢測。目前的開普拓中文說明書沒有談到是否推薦檢測，但是今年下半年度 新版說明書即將添加有關(guān)UGT

6、1A1酶的注意事項。根據(jù)基因型調(diào)整劑量的表述為：具有UGT1A1*28純合子的患者在伊立替康初次給藥時應給予常規(guī)劑量并監(jiān)測血液毒性。之前治療時發(fā)生較嚴重血液毒性的患者應該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。但是，在這一患者群中具體應該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應當基于具體患者對治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進行中）。以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；是否減量應在臨床耐受性

7、的基礎(chǔ)上進行考量。,UGT1A1 基因型的檢測在說明書的說明,UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治療(歐洲研究),*該研究中伊立替康為小劑量給藥,Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.,UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治療(亞洲研究),王巖等. 中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.,UGT1A1基因表型與伊立替康治

8、療后的OS(亞洲研究),Chan J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 412.,△經(jīng)年齡、性別和伊立替康治療療程調(diào)整,基因指導下伊立替康治療癌癥患者的劑量發(fā)現(xiàn)研究UGT1A1 *28和/或*6多態(tài)性,Satoh T, et al. Cancer Sci 2011; 102:1868-1873.,Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,©2004 by A

9、merican Society of Clinical Oncology,UGT1A1表型與總膽紅素水平,,治療前總膽紅素(mg/dl),TA插入與缺失基因型,Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,©2004 by American Society of Clinical Oncology,UGT1A1表型與伊立替康相關(guān)的骨髓抑制,晚期結(jié)直腸癌患者根據(jù)1-4基因型來采用一線治療[伊

10、立替康(CPT-11)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+四氫葉酸鈣(LV)]治療方案,研究設(shè)計,94例患者檢測UGT1A1*28,42例*1/*1(6/6),38例*1/*28(6/7),14例*28/*28(7/7),給予不同劑量FOLFIRI進行治療,,,,,,,,,,,,應用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為450mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為390mg/m2，7/7型患者最大耐受劑量僅為150mg/m2,,

11、,,3級腹瀉和惡心,3級虛弱,4級虛弱，尿路感染,3級腹瀉，嘔吐， 4級虛弱,腹瀉惡心/嘔吐無力粘膜炎/口腔炎厭食癥合并感染III-級中性粒細胞減少貧血中性粒細胞減少血小板減少發(fā)熱伴白細胞減少,小結(jié),UGT1A1 *28/*28 (7/7) 與毒性增加相關(guān)膽紅素水平可能與UGT1A1基因型有關(guān)，并有可能可間接或直接預測不良反應不同基因型患者的藥代動力學不同UGT1A1 *1/*1 (6/6) 與UGT1A1 *

12、1/*28 (6/7) 可能從增加劑量中獲益UGT1A1基因檢測使得開普拓增加劑量成為可能,應用FOLFIRI方案，6/6型野生型患者最大耐受劑量為420mg/m2，6/7型患者的最大耐受劑量為370mg/m2,63例患者檢測UGT1A1*28,35例*1/*1(6/6),24例*1/*28(6/7),4例*28/*28(7/7),給予不同劑量FOLFIRI進行治療，215mg/m2,260mg/m2,310mg/m2,370mg/m

13、2,420mg/m2,,,,,,,,,,,研究結(jié)論,研究顯示，F(xiàn)OLFIRI方案中伊立替康的既往推薦劑量為180mg/m2 ，但此劑量對于不同基因型患者來說都可能偏低。對于基因分型指導下FOLFIRI方案中伊立替康最佳劑量的研究值得臨床更多探索。,小結(jié),UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治療時產(chǎn)生毒副作用風險較低，而突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子

14、（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白種人（約占70%），是國人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應、進行個體化治療的工具,基因指導下伊立替康治療CRC患者的劑量,Gilbert 綜合征屬于先天性非溶血性黃疸，是一種膽紅素代謝障礙性疾病。國外發(fā)病率3% ～ 10%，表現(xiàn)

15、為沒有溶血及潛在肝病情況下非結(jié)合膽紅素升高，其發(fā)生主要由于尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶( UGT ) 活性降低所致。UGT1A1 基因編碼的蛋白主要在肝臟中表達，促進膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，在GS 發(fā)病中起關(guān)鍵作用。,Gilbert 綜合征患者血UGT1A1 基因檢測,Gilbert 綜合征,目前發(fā)現(xiàn)，Gilbert 綜合征患者的UGT1A1基因異常主要有3 種類型，包括啟動子區(qū)域TA 盒中TA 堿基序列插入突變、UGT1A1 基因外顯

16、子區(qū)域的單堿基突變以及遠端加強序列即苯巴比妥反應增強元件( phenobarbital － responsive enhancer module，PBＲEM) 的突變。,先證者：指在對某個遺傳性狀進行家系調(diào)查時，其家系中第一個被確診的那個人。,,結(jié)果,Gilbert 綜合征與UGT1A1 的變異相關(guān)，并呈現(xiàn)出疊加效應，攜帶純合變異或2 個不連鎖雜合( c． － 40_ － 39insTA/c． 211G ＞ A; c． 211G ＞A/