前列腺癌治療規(guī)范錢立庭

1、前列腺癌治療規(guī)范和放射治療進展,錢立庭安徽省立醫(yī)院,前列腺癌發(fā)病概況前列腺癌治療方案選擇的重要參考指標前列腺癌的治療原則與前列腺癌放射治療有關的循證醫(yī)學證據2011年NCCN前列腺癌治療指南,前列腺癌發(fā)病情況,前列腺癌是男性生殖泌尿系常見的惡性腫瘤之一，在美國，前列腺癌發(fā)病率占男性腫瘤第一位,發(fā)病率高達100/10萬以上，死亡率占第二、三位。中國前列腺癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。在中國男性腫瘤中，前列腺癌發(fā)病率居第11位，死

2、亡率居第16位。目前中國前列腺癌發(fā)病率正在不斷升高。,前列腺癌治療方案選擇的重要參考指標,前列腺癌的臨床分期組織學分級(G) 預期壽命預后分組標準(綜合前幾項內容）,2011年NCCN指南仍采用2002年AJCC TNM 分期標準,Tx 原發(fā)腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤證據T1 臨床隱性腫瘤，既不能觸及，影像學也無法發(fā)現T1a切除前列腺組織中病理發(fā)現癌，腫瘤體積≦前列腺組織的5%T1b切除前列腺組織中病理發(fā)現癌

3、，腫瘤體積﹥前列腺組織的5%T1c 腫瘤經穿刺活檢證實（例如，由于PSA升高）T2 腫瘤局限于前列腺*T2a腫瘤累及一葉的一半或更少T2b腫瘤累及一葉的一半以上但僅累及一葉T2c腫瘤累及兩葉 T3 腫瘤突破前列腺被膜**T3a單側或雙側前列腺包膜受侵T3b精囊受侵T4 腫瘤固定或除精囊外還侵犯臨近其他器官：膀胱頸部、尿道外括 約肌、直腸、肛提肌和/或盆壁,病理（pT）,沒有pT1分級 pT2 局

4、限于前列腺內  pT2a  腫瘤侵犯前列腺一葉的一半或更少  pT2b 腫瘤侵犯前列腺一葉而且多于一半  pT2c 腫瘤累及前列腺兩葉pT3 前列腺外侵犯  pT3a 單側或雙側前列腺包膜侵犯**   pT3b 精囊侵犯pT4 侵犯膀胱或直腸,區(qū)域淋巴結（N）,NX 區(qū)域淋巴結無法評估N0 無區(qū)域淋巴結轉移N1 有區(qū)域淋巴結轉移

5、（一個或多個） 病理 (N)pNX 無區(qū)域淋巴結標本pN0 無陽性的區(qū)域淋巴結pN1 有區(qū)域淋巴結轉移（一個或多個）,遠處轉移（M）,MX 遠處轉移無法評估M0 無遠處轉移M1 有遠處轉移 M1a 非區(qū)域淋巴結轉移 M1b 骨轉移 M1c 其他部位遠處轉移,前列腺癌的解剖分期與預后分組,組織學分級(G),GX 分級無法評估Gleason評分 ≦

6、6 高分化（輕度間變） Gleason評分 7 中分化（中度間變） Gleason評分 8-10 低分化/未分化（重度間變）,解剖和淋巴引流,膀胱,直腸,恥骨,前列腺,,淋巴引流,,前列腺癌臨床病理特征與淋巴結陽性率,臨床病理特征 淋巴結轉移(%),臨床分期T2 10-25%T3 42-6

7、0%PSA10 ng/ml 63%Gleason2-4分 15%5-7分 40%8-10分 60%,預后分組及其標準,Gleason分級對預后的影響T1-2前列腺癌臨床隨診觀察結果,不同年齡的預期壽命,前列腺癌外科治療原則 盆腔淋巴結清掃（PLND）,廣泛盆腔淋巴結清掃發(fā)現轉

8、移的概率是局限性淋巴結清掃的兩倍.廣泛淋巴結清掃可以獲得更準確的臨床分期，治愈有微小淋巴結轉移的患者，因此推薦廣泛 PLND.可以采用剖腹、腹腔鏡技術和機器人技術施行廣泛淋巴結清掃。（當轉移的可能性小于2%時，可以不采用廣泛淋巴結清掃）,前列腺癌外科治療原則根治性前列腺切除,手術指征：對可以完全切除的局限性前列腺癌，沒有嚴重合并癥，且預期壽命在10年以上者。腹腔鏡下和機器人輔助的前列腺癌根治術已經開展，對技術熟練者，效果和普通

9、剖腹手術相當。 對于外照射后、近距離治療、冷凍手術后局部復發(fā)而無遠處轉移的患者，可以選擇性手術，但合并癥如尿失禁、勃起功能喪失、吻合后狹窄，等，發(fā)生率高。,前列腺癌的內分泌治療原則臨床局限期前列腺癌的雄激素剝奪治療(ADT),不鼓勵在根治性前列腺癌切除術前采用新輔助ADT治療。在放射治療前、療中、療后采用ADT治療可以延長病人的生存期。除了高危患者外，放射治療后輔助雄激素阻斷治療并非標準治療。小體積、高分級的前列腺癌可以考慮使用

10、4-6個月的雄激素阻斷治療，不必使用2-3年。,前列腺癌的內分泌治療原則臨床局限期前列腺癌的雄激素剝奪治療(ADT),迄今，一項最大的采用高劑量（150mg）抗雄激素單藥bicalutamide（比卡魯胺）治療前列腺癌的隨機試驗表明，抗雄激素治療推遲的疾病的復發(fā)，而沒有改善生存。還需要進一步隨訪。淋巴結陽性前列腺癌根治術后立即并持續(xù)應用ADT，與推遲應用相比，顯著延長總生存期。提示對淋巴結陽性者應盡早給予雄激素剝奪治療。隨著ADT

11、應用時間的延長，副作用也增加。,前列腺癌的內分泌治療原則進展期（PSA復發(fā)或轉移）ADT治療的時機,對僅有PSA升高的患者，使用ADT的時間受PSA速率、病人焦慮程度、還有雄激素阻斷近期和長期副作用等因素的影響。 這部分患者中的大部分最終死于腫瘤，他們的預后與PSA水平，PSA變化速度（如PSA倍增時間）、最初的臨床分期、分級、根治性治療時PSA水平。,前列腺癌的內分泌治療原則進展期（PSA復發(fā)或轉移）雄激素阻斷治療的時機,早期雄

12、激素阻斷的效果可能優(yōu)于延遲雄激素阻斷。對PSA大于50ng/ml ,和/或PSA倍增時間短，但預期壽命長者，應鼓勵盡早接受ADT治療。對于有腫瘤相關的癥狀或有明顯的轉移時，應該立即使用ADT治療。早期使用ADT可以推遲轉移癥狀的出現，但是否能延長生存期還不清楚。,前列腺癌的內分泌治療原則最佳雄激素阻斷治療模式,LHRH拮抗劑（藥物去勢）和雙側睪丸切除術（外科去勢）療效相等。對于轉移者，聯合雄激素阻斷（藥物或外科去勢加抗雄激素治療）

13、并不比單獨去勢治療效果好。對于明顯有轉移的前列腺癌患者，抗雄激素治療應該在應用LHRH拮抗劑之前或聯合應用，聯合應用至少7天，以防應用LHRH拮抗劑導致睪丸激素的反跳產生癥狀。,前列腺癌的內分泌治療原則最佳雄激素阻斷治療模式,單獨用抗雄激素的效果不如藥物和外科去勢，不予推薦。沒有臨床資料支持使用三聯雄激素阻斷（finasteride --非那雄胺，dutasteride—和聯合雄激素阻斷。間斷性使雄激素阻斷治療，與持續(xù)雄激素阻斷

14、相比可能會減少副作用而不降低生存率。但前者長期效應還不清楚。如果患者經藥物或外科去勢后血清中睪丸激素沒有得到足夠抑制（低于50ng/dl），可以考慮另加內分泌治療（用雌激素、抗雄激素、類固醇激素）。,前列腺癌的化學治療原則,對去勢后復發(fā)轉移的前列腺癌，可以考慮化療?；贗II期臨床實驗資料，每三周一個療程的多西紫杉醇和強的松可作為一線治療方案。替換方案可以采用三周一療程的多西紫杉醇聯合estramustine（雌二醇氮芥），或三周一

15、療程米托蒽醌聯合強的松方案。有兩個III期臨床研究證明以多西紫杉醇為基礎的化療方案可以使晚期前列腺癌延長生存。,前列腺癌的化學治療原則,SWOG 9916試驗：比較多西紫杉醇加estramustine和米托蒽醌聯合強的松的療效，結果：多西紫杉醇和米托蒽醌組的中位生存期分別是17個月和15.6個月（P=0。01）。TAX 327試驗：比較多西紫杉醇（每三周一次）和米托蒽醌聯合強的松的療效，結果：多西紫杉醇（每三周一次）和米托蒽醌組的中

16、位生存期分別是19.2個月和16.3個月（P=0。009）,前列腺癌的化學治療原則,只有使用每3周一次的多西紫杉醇才能延長生存，化療的期限應權衡療效和毒性反應。先前的實驗中，患者可以接受多達10個周期的以多西紫杉醇為基礎方案的化療，直到病情進展或限制性毒性出現。PSA升高不應該可作為評價進展的唯一指標，還應參考臨床和放射影像學指標。,前列腺癌的化學治療原則,應鼓勵泰素類治療失敗的病人參加臨床實驗。米托蒽醌的作用有限，迄今沒有含該藥的方

17、案化療能改善生存期，提高生活質量。如果沒有證據表明以前用多西紫杉醇治療病情進展，復發(fā)時可以再次嘗試該方案。去勢復發(fā)的前列腺癌如果發(fā)生骨轉移，推薦每3-4周使用一次唑萊磷酸，以預防骨折和其他骨并發(fā)癥。出現并發(fā)癥需要手術或放射治療。對去勢復發(fā)的前列腺癌，唑萊磷酸使用的最適宜期限尚未確定。,前列腺癌的化學治療方案,雌莫司汀+多西他賽方案雌莫司汀280-300mg/次，2次/d, d1-5；多西他賽(Doc)75 mg/m2，d1,iv

18、,qtt,每3周重復. 奧沙利鉑 +米托蒽醌 方案奧沙利鉑 200 mg +5% G.S 500ml，靜滴，第1天米托蒽醌 (Mitoxantrone) 5～10mg/m2，靜滴，連用3～5天。,前列腺癌的化學治療方案,多西他賽+強的松方案泰素帝 60mg+ 5% G.S 500ml，靜滴 1h以上；每周1次，連用3次。或Doc 75mg/m2，每3周1次。PDN 5mg,2/d,d1-21,口服，每21天重復

19、。 多西他賽+卡培他濱方案泰素帝 36mg/m2，w,iv,qtt,d1,8;卡培他濱 1250 mg/m2/d，分2次口服，d5-18;每4周重復。,前列腺癌的放射治療原則外照射,對低?；颊?，75-79Gy/36-41分次，常規(guī)分割，照射前列腺±精囊腺。對中高危者，78---80+ Gy 可提高控制率。對高危患者，應采用盆腔淋巴結照射，同時采用新輔助或同期或輔助雄激素阻斷治療2--3年。對中危者

20、，全盆腔淋巴結照射，同時采用新輔助或同期或輔助雄激素阻斷治療4—6個月。,前列腺癌的放射治療原則外照射,低危患者不需要接受盆腔淋巴結照射或雄激素阻斷治療。應采用IGRT， 電子影像靶區(qū)追蹤系統(tǒng)等提高前列腺癌擺位和治療精度。對所有病理特征不佳，可檢測PSA，但無遠處轉移者可給予輔助性或挽救性放射治療。,前列腺癌的放射治療原則近距離治療,對低?；颊?，可采用單一的永久性近距離治療。對中度危險者：近距離治療+外照射（40—50Gy）+

21、用新輔助或同期或輔助雄激素阻斷治療4—6個月；對高危患者，一般不主張永久性近距離治療，但部分患者近距離照射+外照射+雄激素阻斷，可能有效。,前列腺癌的放射治療原則近距離治療,腫瘤過大或過小，膀胱出口處梗阻，或以前經尿道前列腺手術，等使得近距離治療困難?？刹捎眯螺o助雄激素阻斷治療縮小腫瘤后再近距離治療。植入治療后需要進行計量學評估，保證插植質量單純近距離治療的劑量推薦：碘-125， 145Gy； 鈀-103 125Gy。

22、 如果在外照射40—50Gy后補量照射，碘-125和鈀-103的劑量分別為110Gy和90--100Gy。,可以用高劑量率近距離治療取代低劑量率近距離治療高劑量率近距離治療和外照射聯合的劑量搭配 外照射: 40—50Gy 近距離照射：9.5—10.5Gy/次， 共2次 5.5---7.5Gy/次， 共3次 4.0—6.0Gy/次， 共4次,前列腺癌的放射

23、治療原則近距離治療,姑息放射治療,非脊柱骨轉移，可一次性800cGy， 或3000cGy/10次 廣泛骨轉移，可采用放射性同位素 鍶-89 釤-153，姑息治療。,與前列腺癌放射治療有關的循證醫(yī)學證據,,一、前列腺癌放射治療劑量的研究二、前列腺癌術后輔助放射治療與單純 手術的比較三、前列腺癌放射治療聯合內分泌治療 的研究四、前列腺癌SBRT研究,前列腺癌放射治療

24、劑量效應研究,前列腺癌放射治療劑量效應研究-1: M.D. Anderson,1127例入組,其中大野照射46Gy后,改盒式4野照射,總劑量60-70Gy 共994例,該3D-CRT 6野照射,總劑量74-78Gy共161例按總劑量分為三組 ≤ 67 Gy ; >67-77 Gy ; >77 Gy 沒有接受新輔助或輔助抗雄激素治療中位隨訪51.8個月

25、Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 ,1;48(2):507-12.,結果,全組低,中,高劑量組4年無生化失敗率分別為54%, 71%, and 77% (p 67-77Gy，無論療前PSA水平,T分期, Gleason 評分如何,劑量和生化控制率正相關當劑量從>67-77Gy遞增到>77Gy ,只有PSA ?10ng/ml者,能從劑量增加中獲益,其他如T1/T2 and Gleason

26、2-6 分有獲益趨勢.,療前PSA>10 ng/ml、T1/T2 的中和高劑量組的4年生化控制率分別為61% 和 93% .中等危險因素的患者,在60-78Gy劑量范圍內,4年生化控制率,與劑量呈很強的線性關系.,劑量 (Gy),%局部控制率,Levegrun S, 2000,MSKCC: 前列腺癌,照射劑量(Gy),照射劑量和局部控制率曲線,前列腺癌放射治療劑量效應研究-2,MDACC: 隨機分組研究,前列腺癌照射

27、劑量對生存率的影響-3,月(治療后),Pollack A, et al. IJROBP, 53:1097, 2002,6年無失敗生存率78 Gy: 70%70 Gy: 64%,前列腺癌放射治療劑量效應研究-3(Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer.),,301 patients T

28、1b to T3,,randomized,,70 Gy,78Gy,median follow-up is now 8.7 years.,PSA failure , clinical failure, distant metastasis, disease-specific, and overall survival complication rates at 8 years post-treatment.,,Int J Radi

29、at Oncol Biol Phys. 2008 Jan 1;70(1):67-74.,,v,,,,,PROG 95-09: 5年bNED,前列腺癌照射劑量對生存率的影響-4,Zietman AL, et al. JAMA, 294:1233-1239, 2005,What dose of external-beam radiation is high enough for prostate cancer?,1,530 men 3

30、D-CRTfour isocenter dose groups: or =80 Gy n = 367 endpoints : freedom from biochemical failure (FFBF) freedom from distant metastases (FFDM) Int J Radiat Oncol Biol

31、 Phys. 2007 Jul 1;68(3):682-9,,,,前列腺癌提高照射劑量與療效,局部晚期前列腺癌的術后 輔助性放射治療,前列腺癌輔助放射治療與單純手術的比較研究,當腫瘤范圍超出前列腺時(T3期，浸透包膜，切緣陽性和/或侵犯精囊)，就可能發(fā)生局部控制失敗。多項回顧性研究表明，術后放療可以改善這部分病人的盆腔腫瘤控制率，并可降低前列腺癌局部復發(fā)率和生化復發(fā)率，但多數研究結果是患者總生存率沒有提高.,EORTC 22911 研

32、究,結果:1. 切緣陽性是最強的術后立即放射治療的指證.第5年時,對于切緣陽性者,術后立即放療可以在1000例患者中預防291起事件,而切緣陰性者,只預防88起. (J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4178-86),1,005 例 pT3 and/or 切緣(+),隨機分組,,等待觀察 (503例),常規(guī)輔助放療(502例),,,. 這項研究結果提示:對于切緣陰性

33、的前列腺癌患者,術后即刻進行輔助放射治療可能是不必要的.可以隨訪觀察,必要時再考慮放射治療.,美國一項隨機多中心臨床研究觀察輔助放射治療對于pT3N0M0前列腺癌的價值 NCT00394511,觀察指標:無遠處轉移生存、 PSA 失敗率 無復發(fā)生存率、總生存率無需內分泌治療術后并發(fā)癥 [ JAMA. 2006 Nov 15;296(19

34、):2329-35 ],425例前列腺根治術后(pT3N0M0),隨機分組,,密切觀察(211例),局部外照射60~64Gy (214例),,,,,局部晚期施行前列腺根治性手術的患者，輔助性放射治療可以明顯降低PSA和實體瘤的復發(fā)率，雖然沒有明顯提高無遠處轉移生存率和總生存率 。,前列腺癌放射治療聯合內分泌治療,放療聯合內分泌治療與單純放射治療的比較研究,RTOG 85-31研究顯示，放療后接受LHRH-a 輔助治

35、療的局部晚期前列腺癌患者總生存率、無病生存率明顯高于單純放射治療,而遠處轉移率及局部治療失敗率均明顯低于單純放療者。EORTC 22893 研究表明,放療加內分泌治療的患者8年總生存率均顯著高于單純放療者。,AST : androgen suppression therapy.,單純放療,放療+ AST(6個月),,,randomized to,中位隨訪 7.6 年,,74例 死亡,單純放療 44,放療 + AST

36、 30,,206例病灶局限但有不良預后因素的前列腺癌,JAMA. 2008 Jan 23;299(3):289-95.,對于沒有或有輕微合并癥的患者，隨機入單純放射治療組，與放射+AST組相比，死亡率明顯增加(31 比11， P < .001)。有中到重度合并癥患者，隨機入單純放射治療組，與放射+AST組相比，死亡率沒有明顯增加（13 比19 ， P = .08).對于局限但有不良預后者，放射治療+6個月的內分泌治療，可以

37、增加總生存期。（有中到重度合并癥者除外）,RTOG 85-31,86-10,and 92-02研究遠期毒性總結.,入組2922例局部晚期或高危前列腺癌。放療加內分泌治療與單純放療進行比較中位隨訪10.3年 采用RTOG 晚反應標準評價胃腸道和泌尿系統(tǒng)3級以上毒性反應。 (Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Feb 1;70(2):437-41 ),,,,多因素分析顯示，年齡70

38、歲以上，所有3級以上晚期毒性反應（作治療類型調整）都明顯減少[HR] = 0.78, p = 0.0476) 。放射治療聯合短期內分泌治療與單獨放療相比，3級胃腸道和泌尿生殖道及其他反應都明顯減少(p 值分別為0.00006、0.0037、0.0127)。放射治療聯合長期內分泌治療與單獨放療相比，僅3級泌尿生殖道反應明顯減少(p = 0.023)。 放射治療聯合內分泌治療安全有效！,鑒于內分泌治療給患者帶來如此多益處，早在20

39、05年EAU指南就推薦，放療同時行內分泌治療和輔助內分泌治療，可提高局部進展性前列腺癌患者總生存率。,前列腺癌SBRT研究,已有不少臨床資料證實：對前列腺癌采用大分次劑量照射，較常規(guī)分次劑量（1.8-2.0Gy/次) 不僅縮短總療程，降低治療費用，療效更為優(yōu)越。 Cyberknife因具有實時追蹤前列腺運動的能力，因而在前列腺癌的SBRT中發(fā)揮重要作用。,盡管從放射生物學角度看，前列腺癌適宜采用SBRT，但一直以來有很多爭議，關鍵問題是

40、治療精度。Cyberknife 實現的SBRT取得很好的療效，并且副反應小,,24例前列腺癌患者，中高危險性 IMRT治療50.4Gy/28次Cyberknife 19.6Gy/3次加或不加雄激素剝奪治療,結 果,所有患者均完成治療，平均隨訪9.3個月未接受ADT治療者，療前平均PSA 10ng/ml, 療后6個月下降到1.5ng/ml有II度泌尿和消化道急性反應，沒有出現III度及以上反應，療后6個月相關生活質量評

41、分恢復到基線水平結論：這種聯合IMRT 和SBRT 加量的治療模式可行，值得進一步研究。,,41例低危前列腺癌，Cyberknife治療35-36.25Gy/5次，未接受內分泌治療中位隨訪5年，觀察生存率和毒性（RTOG標準）。,結 果,5年無生化進展生存率 93%，無4度急性反應，無3度 晚期直腸反應，僅1例3度泌尿道晚期毒性反應。,Cyberknife 會造成睪丸核酸的短暫照射，放療后性腺機能減退，其影響多大，

42、有待研究,,結論：采用Cyberknife 實施SBRT，前列腺癌患者血清中睪丸激素水平療后1年下降23.75%，但生化性腺技能減退率并沒有增加,,2011年NCCN關于前列腺癌的 治療指南,,,,,,,,,,2011年與2010年指南的一些改變,2011年的前列腺癌治療指南中增加了兩種藥物 其一為： Dendreon公司生產的前列腺疫苗制劑 sipuleuce1 T III期臨床試驗證

43、明：應用前列腺疫苗制劑sipuleuce1 T，可以使平均生存期由對照組的21.7個月，延長到治療組的25.8個月，減少死亡危險22%sipuleuce1．T 耐受性好，常見的并發(fā)癥是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和頭痛。,sipuleuce1．T的應用指證,去勢治療失敗的前列腺癌患者，應用sipuleuce1．T 應具備如下條件：一般狀況良好預期生存6個月以上無內臟器官受侵無癥狀或僅有輕微癥狀,其二為：狄諾塞麥（Denosumab）,狄諾塞麥

44、（Denosumab）---完全人源性單克隆抗體，可抑制能影響破骨細胞活性的核因子kB受體活化因子配基（RANKL)，從而降低骨吸收。對去勢治療失敗，發(fā)生骨轉移的前列腺癌患者，可以使用Denosumab（狄諾塞麥）或唑來磷酸預防疾病引起的骨并發(fā)癥，如骨折、脊椎壓迫、及需要手術和放療。與唑來磷酸相比，狄諾塞麥對預防骨事件作用更好。,Denosumab使用注意事項,狄諾塞麥皮下給藥，每4周一次，雖然沒有要求做腎功能檢測，但肌酐清除率﹤3