泰嘉腦血管病

1、缺血性卒中治療新進(jìn)展,2,常用預(yù)防缺血性卒中的抗血小板藥物,阿司匹林：價(jià)格優(yōu)惠、療效較差（近40%卒中發(fā)生于服用阿司匹林患者群）。噻氯吡啶：優(yōu)于阿司匹林，副反應(yīng)多，耐受性差。氯吡格雷：與噻氯吡啶同為噻吩并吡啶類藥物，優(yōu)于噻氯吡啶，更好耐受性。低劑量阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫：優(yōu)于阿司匹林，耐受性差，服用方法復(fù)雜（劑量2次/天）。,4種常用缺血性卒中二級(jí)預(yù)防藥物的優(yōu)缺點(diǎn)：,阿司匹林預(yù)防血管性疾病,治療心肌梗死相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20%-25%

2、治療缺血性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低15%-20%,阿司匹林預(yù)防血管性疾病療效差,研究顯示35%-40%缺血性卒中發(fā)生在服用阿司匹林的患者阿司匹林價(jià)格低，療效差!!!,PRoFESS試驗(yàn) 預(yù)防再次缺血性卒中的用藥方案,PRoFESS：預(yù)防再次缺血性卒中的用藥方案,國際上最大規(guī)模預(yù)防再次缺血性卒中的研究,,N=20,3322,2×2析因設(shè)計(jì),研究對(duì)象：缺血性卒中患者,75mg氯吡格雷+替米沙坦80mg,200mg ER-DP +25

3、mg ASA bid +替米沙坦80mg,75mg氯吡格雷+安慰劑,35國家 696分中心,主要終點(diǎn)：復(fù)發(fā)性卒中,200mg ER-DP +25mg ASA bid +安慰劑,平均隨訪2.5年,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷,病史分布情況,PRoFESS:主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件,主要終點(diǎn)事件,次要終點(diǎn)事件,注：*新發(fā)或病情加重的CHF定義：患者因CHF癥狀住院；患者因C

4、HF癥狀到急診科就診；患者需靜脈注射利尿劑治療。CHF=充血性心力衰竭,- 卒中（非致死性或致死性）缺血事件 or出血事件 or 原因不明,- 血管事件卒中(非致死性或致死性) or心肌梗塞(非致死性或致死性) or血管性死亡- 血管性事件或 CHF卒中(非致死性或致死性) or心肌梗塞(非致死性或致死性) o

5、r新發(fā)的或病情加重的CHF*- 新發(fā)糖尿病,PRoFESS:患者分布情況,隨機(jī)（20332）,ASA+ER-DP(10,181)早期停藥2961（29.1%）,失訪60（0.6%）,Clopidogrel（10,151）早期停藥2290（22.6%）,研究結(jié)束存活 9382 （92.2%）,死亡739（7.2%）,研究結(jié)束存活 9330 （91.9%）,死亡756（7.5%

6、）,失訪65（0.6%）,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷,PRoFESS：主要療效終點(diǎn),注：ASA=阿司匹林 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷,No. at riskASA+ER-DP 10,181 9715 9431 9146 6970 4426

7、 2332 1060Clopidogrel 10,151 9677 9371 9137 6934 4436 2331 1037,終點(diǎn)事件累積風(fēng)險(xiǎn)率,時(shí)間（年）—從隨機(jī)開始,ASA+ER-DP Clopidogrel HRa 95%CI P value 916(9.0

8、%) 898(8.8%) 1.01 0.92-1.11 0.783,PRoFESS主要終點(diǎn)：復(fù)發(fā)性卒中,注：aCox模型的協(xié)變量為年齡、ACEI類藥物使用的基線資料、改良Rankin評(píng)分、糖尿病基線資料。ASA=阿司匹林 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷,（%）,PRoFESS:第一次復(fù)發(fā)性卒中,氯吡格雷,阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫,出血,出血,缺血,缺血

9、,其他,其他,15 其他,38 出血事件,18 卒中,25 缺血事件,PRoFESS:次要療效終點(diǎn),注：ASA=阿司匹林 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷 MI=心肌梗死,次要終點(diǎn)：缺血性卒中、MI、或血管性死亡,注：aCox模型的協(xié)變量為年齡、ACEI類藥物使用的基線資料、改良Rankin評(píng)分、糖尿病基線資料。ASA=阿司匹林 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷,時(shí)間

10、（年）—從隨機(jī)開始,No. at riskASA+ER-DP 10,181 9715 9431 9146 6970 4426 2332 1060Clopidogrel 10,151 9677 9371 9137 6934 4436 2331 103

11、7,PRoFESS:主要安全終點(diǎn),與氯吡格雷組比較，ASA+ER-DP組嚴(yán)重出血事件和顱內(nèi)出血事件發(fā)生率顯著增高,注：主要終點(diǎn)事件結(jié)果顯示：其中250例患者中的128例發(fā)生反復(fù)顱內(nèi)出血。,嚴(yán)重出血事件,ASA+ER-DP Clopidogrel HR 95%CI P value 419(4.1%) 365(3.6%) 1

12、.15 1.00-1.32 0.07,事件發(fā)生率,時(shí)間（年）—從隨機(jī)開始,No. at riskASA+ER-DP 10,181 9915 9718 9480 7247 4619 2440 1115Clopidogrel 10,151 9894 9669 9484

13、7228 4665 2460 1103,生命威脅 ASA+ER-DP Clopidogrel 128 （1.3%） 116（1.1%）,16,不良事件,復(fù)發(fā)性卒中的非劣效性檢驗(yàn)結(jié)果氯吡格雷更優(yōu),95%CI,ASA+ER-DP Better,Clopidogrel Better,注：ASA=阿司匹林

14、 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷,PRoFESS結(jié)果推翻原方案設(shè)定,該研究原假定：阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫較氯吡格雷組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少13%（1715例復(fù)發(fā)性卒中）該指導(dǎo)委員會(huì)推薦采用非劣效檢驗(yàn)的順貫分析方法，然后采用優(yōu)效性檢驗(yàn)分析試驗(yàn)結(jié)果推翻了原假定，證明氯吡格雷更優(yōu),PRoFESS：總結(jié),氯吡格雷與阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)發(fā)性卒中的非劣效性檢驗(yàn)結(jié)果氯吡格雷更優(yōu)。阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫較氯吡格雷會(huì)顯著增

15、加顱內(nèi)出血發(fā)生率和出血事件。患者服用阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫組的失訪率顯著升高，因無法耐受頭痛副反應(yīng)。氯吡格雷比阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫更安全、更耐受?；赑RoFESS實(shí)驗(yàn)研究，指南將推薦氯吡格雷為預(yù)防再次缺血性卒中的首選用藥。,抗血小板治療方法,氯吡格雷：首選抗血小板治療藥物與阿司匹林相比，有更好療效，有更好耐受性。與阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫相比，更好耐受性，更安全。各指南推薦 阿司匹林+氯吡格雷：用于當(dāng)其他治療無效時(shí)基

16、于MATCH研究和CHARISMA亞組分析結(jié)果增加出血事件,阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫：用于患者對(duì)氯吡格雷無效時(shí)ESPS-2，ESPRIT, PRoFESS研究證實(shí)，ASA+ER-DP療效可。,阿司匹林：用于患者經(jīng)濟(jì)承受不起其他藥物治療時(shí)由于療效差（近40%卒中發(fā)生于服用阿司匹林患者群）、有更好替代，不再是一線用藥,21,歐洲卒中防治研究-2 (ESPS 2): 阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫較阿司匹林相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少23.1%,ESPS 2:

17、,P=0.006,Total number of events (2-year follow­up),Stroke,206,157,0,50,100,150,200,250,ASA/ER-DP,,ASA,,23% RRR,(n=1,650),,,,9.5%,12.5%,39,35,MI,,,2.4%,2.1%,13% RRR,,(n=1,649),ESPS 2 Group. J Neurol Sci 1997;151(sup

18、pl):S1-S77.,P=ns,注：ASA=阿司匹林 ER-DP=緩釋雙嘧達(dá)莫 Clopidogrel=氯吡格雷 RRR=相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少率,TIA是急癥 !!,FASTER,該研究為隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，納入24h內(nèi)TIA或輕度卒中患者年齡＞40歲TIA發(fā)作時(shí)，必須有衰弱或語言障礙，持續(xù)＞5min隨訪90天,Kennedy, et al, Lancet Neurol, 2007,FASTER,與阿司匹林單用相比，氯吡格雷+阿司匹

19、林聯(lián)用顯著減少90天事件發(fā)生率卒中發(fā)生率減少3.8%卒中，MI，血管性死亡發(fā)生率減少3.3%卒中，TIA，冠狀動(dòng)脈綜合征，全因死亡發(fā)生率減少7.0%,氯吡格雷對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者M(jìn)ES數(shù)目的影響,100例擬行CEA病人在常規(guī)ASA應(yīng)用的基礎(chǔ)上（ASA150mg/日）于手術(shù)前夜隨機(jī)給予氯吡格雷75mg（研究組46例）或安慰劑（對(duì)照組54例）術(shù)后三小時(shí)內(nèi)進(jìn)行TCD微栓子監(jiān)測(cè)。統(tǒng)計(jì)分析： 為了使統(tǒng)計(jì)學(xué)更有意義，取任

20、意時(shí)段（10分鐘內(nèi)）MES數(shù)目20個(gè)作為分界計(jì)算值。,,ASA＋氯吡格雷,ASA,,,術(shù)后3小時(shí)內(nèi)氯吡格雷組栓塞形成的數(shù)量（1/46, 2.2%) 明顯低于對(duì)照組（10/54, 18.5%）,相對(duì)危險(xiǎn)性下降10倍 (odds ratio, 10.23; 95% CI, 1.3 to 83.3; P=0.01),術(shù)后3小時(shí)內(nèi)監(jiān)測(cè)到的MES的累計(jì)數(shù)量,,下降了8.8%,ASA+氯吡格雷,單獨(dú)用ASA,66.76±2.9%,75.5

21、2±2.7%,結(jié)果：應(yīng)用氯吡格雷后ADP血小板結(jié)合率下降,73.2±2.9%,73.6±3.1%,術(shù)前應(yīng)用氯吡格雷前后血小板ADP結(jié)合率 (1x10-6 mol/L),Pre-Drug,Post-Drug,Percentage of platelets binding fibrinogen,Payne DA, Jones CI, Hayes PD et al. Circulation 2004:109(12

22、):1476–1481.,結(jié)論,氯吡格雷使ADP介導(dǎo)血小板結(jié)合率降低。 氯吡格雷＋阿司匹林能減少術(shù)后MES的發(fā)生，相對(duì)危險(xiǎn)性下降10倍，從而減少術(shù)后栓塞的發(fā)生。,泰嘉臨床試驗(yàn)與實(shí)際應(yīng)用,泰嘉中國各級(jí)試驗(yàn)及臨床實(shí)際應(yīng)用,泰嘉與美國USP31標(biāo)準(zhǔn)的氯吡格雷對(duì)照(泰嘉是我國擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的氯吡格雷)泰嘉的標(biāo)準(zhǔn)已列為最新藥典中氯吡格雷的標(biāo)準(zhǔn),,,泰嘉生物等效性試驗(yàn),泰嘉與國外氯吡格雷75mg、150mg生物等效性對(duì)照,泰嘉75mg生物等效性

23、試驗(yàn),泰嘉150mg生物等效性試驗(yàn),,,泰嘉生物等效性試驗(yàn),泰嘉與國外氯吡格雷75mg、150mg生物等效性對(duì)照,泰嘉75mg生物等效性試驗(yàn),泰嘉150mg生物等效性試驗(yàn),根據(jù)AUC0-t和AUC0-∞計(jì)算泰嘉的相對(duì)生物利用度分別為112.8%±42.4%和114.5%±44.2%,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩藥生物等效，泰嘉數(shù)據(jù)上優(yōu)于國外氯吡格雷,泰嘉的平均相對(duì)生物利用度Fr為101.8%，優(yōu)于對(duì)照劑,組內(nèi)比較：*P＜0.05

24、，**P＜0.01；兩藥間比較均無顯著性差異,藥效學(xué)指標(biāo)- 24小時(shí)內(nèi)各時(shí)刻ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率,泰嘉在顱外段頸動(dòng)脈狹窄支架置入術(shù)后療效觀察第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腦三科重慶醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心,目的 ：比較泰嘉與國外氯吡格雷在支架術(shù)后的有效性和安全性,研究對(duì)象： 經(jīng)血管造影證實(shí)的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄≥50%，無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄≥ 70%（NASCET標(biāo)準(zhǔn)）,國產(chǎn)氯吡格雷在顱外段頸動(dòng)脈狹窄支架置入術(shù)后的短期療效觀察[

25、J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010,18（12）,R,結(jié)果：兩組病人中,,藥物不良反應(yīng)：,表2 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較,結(jié)論,泰嘉與國外氯吡格雷在頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相近，泰嘉性價(jià)比更高，更值得在臨床推廣使用。,探討：中國患者出血的附加危險(xiǎn)因素,低體重是患者抗栓出血的重要危險(xiǎn)因素按歐美的體重標(biāo)準(zhǔn)，95%的中國人低于中位數(shù)體重（美國的50百分位體重近似于中國的95百分位體重）歐美的氯吡格雷日劑量

26、75mg對(duì)國人是否過量？,41,,75mg氯吡格雷對(duì)不同體重患者的血小板聚集抑制有顯著性差異,Payne, D. A. et al. Stroke 2007;38:2464-2469,PRASUGREL不同人種試驗(yàn)的意義,PRASUGREL與氯吡格雷同為噻吩并吡啶化合物，它們皆在肝臟經(jīng)CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代謝為活性代謝物,再作用于血小板P2Y12受體。,4組分別服用PRUSGREL60mg繼以10mg/dx7再續(xù)

27、用5mg/dx10.,Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:127-135,43,結(jié)果：各亞洲組的血小板抑制程度及血中活性代謝物皆顯著高于歐美人組,,討論：同劑量的噻吩并吡啶藥物在亞洲人種肝臟代謝出更多的活性成分并對(duì)血小板聚集產(chǎn)生更大的抑制,過往通常認(rèn)定的風(fēng)險(xiǎn)因素,亞太人種AMI患者抗栓治療時(shí)高出1倍的出血事件,,低體重 女性 高齡,出血獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,亞太人種 低體重 腎功能不全 治療手段,

28、美國University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常規(guī)治療情況下的出血情況，發(fā)現(xiàn)1040例亞太（中、日、韓）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治療情況下，依然比627例歐美人種患者高出一倍的需干預(yù)出血事件(12.7%vs6.3%),Logistic regression analysis,The American Journal of Cardiology Vol. 94 Sep. 1, 2004,,,,,亞太

29、人種是抗栓治療出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,氯吡格雷抑制人體血小板聚集及相應(yīng)不良作用發(fā)生的情況,歐美人種 50mg 和75mg氯吡格雷日劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)沒顯著性差異 中國人體50mg日劑量血小板聚集抑制率達(dá)46-53%，與歐美人種使用75mg相仿25mg日劑量在泰嘉Ⅰ期試驗(yàn)中也有良好的抑制率，達(dá)39%且與給藥前有顯著性差異,目前各個(gè)國家對(duì)氯吡格雷基礎(chǔ)藥效的評(píng)估主要皆觀察其對(duì)血小板聚集的抑制作用。,氯吡格雷日劑量大于50mg東方人群不良事件即大

30、量增加 而血小板聚集抑制率卻相似,各種日劑量在東方人種患者群中的不良反應(yīng)：,50mg和75mg氯吡格雷治療腦血管梗塞患者的療效及安全性對(duì)照試驗(yàn)日本厚生省,多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)日本全國118個(gè)中心1110例患者（558例入50mg組，552例入75mg組）患者20-74歲、體重＞50kg確診腦血管梗塞試驗(yàn)治療持續(xù)52周,療效 心腦血管缺血性事件、血管性死亡和其它血管性事件安全性 出血事件、其它不良事件（白

31、細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜、肝功能受損）,SUMMARY,50mg Vs 75mg,此試驗(yàn)沒聯(lián)用阿司匹林，但兩組有效性都較高。52周的缺血性終點(diǎn)只有2.6-3.8%,　50mg和75mg氯吡格雷的療效無統(tǒng)計(jì)性差異安全性無統(tǒng)計(jì)性差異但有利于50mg以臨床藥理及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理評(píng)估，50mg優(yōu)于75mg氯吡格雷,泰嘉和日本氯吡格雷的使用劑量,日本目前氯吡格雷的使用情況醫(yī)生根據(jù)患者的病情、年齡 、體重等情況選用50mg/d

32、或75mg/d,,,,— 患者使用氯吡格雷時(shí)，要充分考慮給藥劑量及合用 阿司匹林的出血高危險(xiǎn)性— 患者出血危險(xiǎn)性高的時(shí)候，要考慮減量或中止給藥,53,,日本氯吡格雷的規(guī)格是25mg/片,泰嘉在中國臨床50mg試驗(yàn) 上海中山醫(yī)院等多中心雙盲實(shí)驗(yàn),病例 240例腦血管病患者方法 氯吡格雷組 50mg泰嘉/ d 噻氯匹定組 250mg噻氯匹定

33、/d觀察指標(biāo) 血小板聚集抑制率(客觀、準(zhǔn)確）,試驗(yàn)方案,泰嘉在中國臨床50mg試驗(yàn),R,56,泰嘉在中國臨床50mg試驗(yàn)結(jié)果,泰嘉組血小板聚集率,— 8天和4周末之間聚集率差異無顯著性意義, 說明8天接近最大效應(yīng) 后,血小板聚集抑制達(dá)穩(wěn)態(tài)，50mg是足夠的劑量。,泰嘉50mg試驗(yàn)結(jié)論,50mg的氯吡格雷與250mg的噻氯匹定抗血小板聚集的臨床效果相同血小板聚集抑制達(dá)穩(wěn)態(tài)后，50mg/d的劑量可長期維持穩(wěn)態(tài) 50mg

34、的氯吡格雷*中國患者長期使用,泰嘉在缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防中的療效觀察中山大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,目的：比較50mg/d泰嘉與75mg/d阿司匹林缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防的療效,隨訪1年 , 比較兩組患者缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,畢偉，孫元林等.氯吡格雷在非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的療效觀察[J].中國卒中雜志，2011，6（4）：297-301,SUMMARY泰嘉療效和安全性明顯優(yōu)于阿司匹林腸溶片,（復(fù)查頭顱